奈西立肽在急性心肌梗死中的应用

孙佳莹，马淑梅

奈西立肽在急性心肌梗死中的应用

孙佳莹，马淑梅*

奈西立肽是采用基因重组技术制成的rhBNP，临床上主要用于心力衰竭的治疗。其通过抑制多种细胞因子和神经内分泌因子的激活，改善并逆转左室重构。奈西立肽可补充急性心肌梗死时内源性BNP代偿不足，使局部BNP的合成、分泌增加，促进心脏内环境恢复稳定，有效遏制急性心脏毒性和慢性心脏重塑。本文就奈西立肽在急性心肌梗死治疗中的机制、现状与进展进行综述。

奈西立肽；急性心肌梗死；心功能

0 引言

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)是世界范围内致死和致残的主要疾病之一，在冠脉病变基础上心肌血供急剧减少或中断，从而导致部分心肌急性坏死[1]。其患病率随年龄的增长而逐年增加，并受气候、种族、生活习惯及生活水平的影响，目前我国急性心肌梗死患病率为45/10 000～55/10 000[2]。研究表明，基因重组人利钠肽在保护左室功能和改善临床症状中起重要作用，可作为急性心肌梗死的辅助治疗，有很好的应用前景[3]。笔者就奈西立肽在急性心肌梗死治疗中的现状与进展综述如下。

1 奈西立肽的来源

1988年de Bold等[4]在充血性心力衰竭患者血液中发现了脑钠肽(Brain natriuretic peptide，BNP)，并由日本学者Sudoh从猪脑中分离提纯，其血浆半衰期约为18 min。奈西立肽是由32个氨基酸残基组成的17环多肽类物质，主要由心室肌分泌，其分泌水平与压力负荷及心室内容量相关。BNP基因位于1号染色体短臂的远端，由2个内含子和3个外显子组成，其mRNA翻译出一段含134个氨基酸残基的前BNP原，在氮端切去26个氨基酸残基的信号肽而成为BNP前体，无活性的BNP前体大多存在于心室肌细胞中，被蛋白酶corin作用后裂解成无活性的NT-proBNP(76个氨基酸)和有活性的BNP(32个氨基酸)[5]。

基因重组人脑利钠肽(rhBNP)与内源性BNP具有相同的氨基酸序列及空间结构，是一种有相似生物活性的合成肽，因此，其作用机制与内源性BNP相同[6]。BNP是代偿性的心脏保护激素，心力衰竭时其分泌量增加，且与心力衰竭的严重程度呈正相关，但与体内过度激活的神经激素相比，其分泌量明显不足。rhBNP与BNP作用相同，模拟BNP的生理过程，生物利用度较高，可调整、恢复体内神经激素平衡，在血循环动力容积和压力调节的保护性代偿机制中起重要作用。2001年被美国食品药品监督管理局批准成为治疗急性失代偿性心力衰竭的一线用药，2005年被国家药监局批准在我国上市并应用于临床，其还可能用于心肌梗死后的早期治疗[7]。常见不良反应为低血压、头痛、室性心动过速、血肌酐升高、恶心等，但安全性较好，不良反应发生率低，在减量后可以很快恢复正常。研究剂量下，奈西立肽与硝酸甘油同样安全，且对血流动力学功能的改善优于硝酸甘油，与利尿剂及其他强心药比较，不良反应较少，可降低主要心脏不良事件[8]。

2 AMI损伤机制

AMI因严重而持续的缺血，在短时间内使心肌细胞大量死亡，心室几何构型及心肌结构发生变化，进而导致心脏收缩舒张功能损害，心排血量下降，迅速引起血流动力学障碍，激活循环中神经内分泌系统[9]，其中内皮素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统、抗利尿激素发挥着重要作用，可暂时维持心、脑、肾等重要组织脏器的灌注，然而其过度持续激活可能对心血管系统产生急、慢性损害。

①微血管内皮功能受损，进而内皮细胞功能紊乱，导致微血管完整性被破坏。内皮素-1 (ET-1)是一种强效的血管收缩肽，能够使心肌细胞肥大增生，内皮受损时其释放增多，导致左心室肥厚[10-12]；②RAAS激活，释放的血管紧张素、醛固酮等物质可刺激心肌细胞肥大，同时也可使心肌细胞间胶原支架增生[13-14]；③坏死心肌细胞释放出的细胞内容物可诱发炎性细胞浸润和局部炎症反应[15]，同时分泌大量炎性因子，使环氧合酶-2 (COX-2)、前列腺素E2 (PGE 2)、白介素(IL)-1β、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子α (TNF-α)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Cys-C)增加[16-20]，促进炎性反应过程及基质金属蛋白酶2 (MMP2)的表达。④通过钙调蛋白影响心肌细胞的电生理作用，使钙内流增多，最终导致心肌细胞肥大。⑤直接或间接作用于成纤维细胞，促进胶原合成，增强胶原酶活性，从而使Ⅰ、Ⅲ型胶原容积分数升高，此外，结缔组织生长因子是影响心肌重塑和心肌纤维化的又一因素。心肌梗死后纤维化随即发生，异常水平和过量的胶原沉积，导致心功能失衡和心衰。⑥交感神经兴奋性增强，张力增高，更多的儿茶酚胺类物质释放，刺激心肌细胞蛋白质合成增加。HRV下降，迷走神经张力降低，对心脏的调节能力减退[21-22]。

3 rhBNP的治疗机制

3.1 升高细胞内cGMP浓度 rhBNP通过与内皮细胞和血管平滑肌鸟苷酸环化酶耦联受体结合，激活鸟苷酸环化酶受体A微粒(GC-A)，心脏、血管、肾脏等组织细胞内的第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)浓度升高，使平滑肌细胞舒张，减少心肌耗氧，进而舒张动静脉，减轻心脏前后负荷[23]。cGMP作为第二信使，除了能够扩张动脉和静脉，快速降低肺毛细血管楔压、肺动脉压、右房压，在升高心排血量(CO)、降低心肌耗氧量(MOU)方面亦有明显的优越性。用药30 min PCWP、PAP降低，呼吸困难明显缓解。该药无正性心率和正性肌力作用，不会引起心脏做功负荷加重，血流动力学效应更好，安全性与硝酸甘油类似，且起效迅速，受试者能够较好耐受[24]。

3.2 拮抗RAAS rhBNP能够明显降低AMI大鼠血浆及心肌中的AngⅡ水平，大剂量效果更显著。AngⅡ对于激活心肌的急性炎症反应具有明显的促进及介导作用，减缓心肌细胞程序性死亡，在阻止和抑制AMI后心室重构方面发挥重要作用[25]。另外，作为钠尿肽家族的一员，BNP抑制心肌醛固酮合成酶(CYP11B2)的mRNA表达，降低局部醛固酮的合成，抑制局部RAAS。而CYP11B2具有抑制FAD286、改善左室血流动力的作用，降低心脏前负荷，减少血管外周阻力，是RAAS的天然拮抗剂。研究表明，除肾上腺皮质球状带细胞外，心肌、血管、脑也能够产生醛固酮。AMI后受梗死与非梗死区域室壁机械张力的影响，补充AMI时内源性BNP代偿不足，局部BNP的合成、分泌增加，可促进心脏内环境恢复稳定，快速改善患者的血液动力学状态，临床效果较好[26-27]。

3.3 拮抗缩血管抗利钠系统 rhBNP能够拮抗垂体后叶素、抗利尿素等缩血管抗利钠系统的内源性抑制因子，利钠排尿，降低心脏后负荷[28]，限制心肌梗死后梗死区扩展，抑制心肌缺血再灌注损伤所致的心律失常，改善心肌梗死后心室重塑，提高局部心肌的顺应性，及时有效地改善患者心脏功能，减少主要心脏不良事件的发生[29]。

3.4 改善心肌纤维化 基础研究发现，BNP对心肌的纤维化及心肌纤维母细胞的增殖具有强抑制作用，可明显降低肿瘤生长因子β1 (TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)水平，从而抑制Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的沉积[30]。TGF-β1是TGF-β家族蛋白中的一员，参与早期心肌梗死过程中胚胎发生、细胞分化、炎症反应及损伤修复；通过刺激p42/p44丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)来缓解梗死区的心肌凋亡和梗死；同时，TGF-β1通过Smad3信号通路作用抑制心肌凋亡和纤维化。CTGF (CCN2)是由血管内皮细胞分泌的有丝分裂原，在成骨、组织修复和纤维化中起重要作用，与心脏舒张功能不全相关。心肌梗死后处于高活性状态的CTGF，可通过抑制细胞凋亡和一些炎症反应，影响左室重塑。rhBNP通过降低TGF-β1、CTGF等而降低左室舒张末压(LVEDP)和收缩末期容积指数、左室重量指数(LVMI)、梗死区室壁运动指数，从而提高左室射血分数[31]。

3.5 产生心肌组织应激的级联反应 AMI 再灌注后即刻冠脉及静脉应用 rhBNP可影响缺血-再灌注细胞因子ET-1变化。ET-1有很强的缩血管作用，是体内其他神经内分泌物质的强化因子，参与调节 BNP 合成和释放[32-33]。rhBNP能够增强心肌抵抗缺血缺氧能力，改善血管增殖及心肌细胞的缺血坏死，从而限制梗死范围的进一步扩大，提高缺血心肌存活率[34]。

3.6 拮抗交感神经，增加迷走神经张力 rhBNP选择性扩张心外膜冠状动脉血管及微血管，抑制因过度换气造成的冠脉痉挛，从而维持缺血区心肌血流灌注。抑制近曲小管对钠的重吸收，扩张肾小球入球小动脉，提高肾小球滤过率，增强尿钠的排泄，降低体循环阻力及心室后负荷[35]。补充AMI时内源性BNP代偿不足，使局部BNP的合成、分泌增加，促进心脏内环境恢复稳定，有效遏制缩血管神经激素过度代偿所引起的急性心脏毒性和慢性心脏重塑[36]。

研究证实，奈西立肽通过补充AMI时内源性BNP的代偿不足，有效遏制体内激素过度代偿所导致的急性心脏毒性和慢性心脏重塑。减少心肌细胞凋亡，抑制纤维化和细胞外基质的分泌，对心脏有保护作用，达到改善心功能的目的[37]。虽然经皮冠状动脉介入(PCI)或溶栓治疗能够重建大多数心外膜正常血液供应，但由于左室重构导致的心肌损害通常不可避免，可导致心衰，所以，有效的附加治疗对于改善AMI预后是有必要的，为AMI患者临床治疗提供了新的治疗手段。

4 现状与进展

4.1 AMI患者在发病12 h内行PCI，迅速开通梗死相关动脉(RIA)，可有效防止心室重构，保护左室收缩功能，改善患者心脏功能和长期预后，RIA开通后，立即冠脉内使用rhBNP安全、有效，冠脉内使用rhBNP对AMI患者PCI术后的心肌保护作用及抑制AMI后左室重构的作用均优于静脉使用，但尚无充分证据证明结果可推广至所有AMI患者[38]。

4.2 注射用醋酸奈西利肽缓释微球具有长时间的缓释作用，可减少用药次数，在临床应用中可实现每30 d给药1次，能明显延长缓释时间。该技术采用复乳-液中干燥法等技术，制备工艺中不需过高温度，对多肽、蛋白质等药物起到很好的保护作用[39]，值得临床推广应用。

总之，rhBNP能够参与心血管系统的病理生理全过程，在AMI治疗中有广阔的应用前景，可能是AMI治疗的新药物。

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Applicationofnesiritideinacutemyocardialinfarction

SUN Jia-ying,MA Shu-mei*

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

As one of rhBNP,nesiritide is produced by gene recombinant technology.It is mainly used in the clinical treatment for heart failure.Nesiritide inhibits the activation of endogenous neuroendocrine and cytokines,improving or reversing the left ventricular remodeling.It can supplement the compensatory insufficiency of endogenous BNP in acute myocardial infarction,increase the synthesis and secretion of local BNP,and promote heart internal environment to restore stability,thus effectively curbing the acute cardiotoxicity and chronic cardiac remodeling.This paper reviews the mechanism,current status and progress of the effect of nesiritide on acute myocardial infarction.

Nesiritide;Acute myocardial infarction;Heart function

2017-01-18

中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710029