榄香烯靶向抗肿瘤递送系统研究进展

王建中，刘鹏程，陈浩波

·综述·

榄香烯靶向抗肿瘤递送系统研究进展

王建中，刘鹏程，陈浩波

榄香烯(主要是β-榄香烯)是安全性好的多谱抗癌活性成分。榄香烯原料药存在稳定性差、易挥发、非水溶性等问题，其制剂在给药时用药剂量大、生物利用度低。目前，通过肿瘤靶向递送系统解决榄香烯的以上问题已获得初步成就。本文旨在通过对近年来榄香烯药物递送系统相关文献的综述，对榄香烯药物递送系统(包括物理靶向、纳米粒、微乳、微球、微胶囊、脂质体)的设计、特点及应用进行总结，为榄香烯的进一步研究提供参考。

榄香烯；药物递送系统；肿瘤

0 引言

榄香烯(Elemene)是从天然中草药姜科植物温郁金中提取获得的萜烯类化合物，以β-榄香烯为主要成分，含有少量γ-/δ-榄香烯及其他萜类化合物。榄香烯注射液由我国学者自主研发，于1994年作为国家二类抗肿瘤新药上市[1]。然而，榄香烯致静脉炎症等不良反应限制了其临床应用，疗效欠佳。肿瘤靶向给药系统是研究者关注的热点，榄香烯脂质体(注射液、口服乳)的成功开发在一定程度上提高了榄香烯的安全性和治疗效率，替代了最初的榄香烯普通注射剂型。但榄香烯仍然存在药物用量大、注射液对静脉刺激产生炎症、口服生物利用度低等问题[2]。虽然纳米制剂在靶向药物输送中的效果还不尽如人意，但其可明显提高药物的水溶性和生物利用度，已经被广泛应用于药物(尤其是高脂溶性药物)制剂的开发。因为绝大部分纳米药物辅料的安全性高，制备工艺简单，几乎成为现代药物的基本要求。由于机体自身的生理特征和肿瘤的异质性，递送系统到达肿瘤靶点发挥抑制作用需要克服多重生理及病理屏障，近年来出现很多克服药物递送屏障的新思路、新方法。榄香烯本身存在非水溶性、稳定性差、生物利用度低等缺点，近年来，科研工作者尝试研制多种榄香烯剂型，以期开发出更多可以应用于临床、安全性好、治疗疾病类型广、治疗效率高的榄香烯新型制剂[2-3]。

本文就近期榄香烯新剂型，如结合物理靶向(如微波、磁场、超声等)、固态脂质纳米粒、乳剂、脂质体等的研究进行了综述。旨在为进一步开展榄香烯新型制剂的研究开发提供较为系统的信息。

1 物理靶向途径

近年来物理靶向递送技术层出不穷，各种技术方法在理论和实践方面都取得了显著进展。但是物理靶向递送技术在体内榄香烯递送靶向性和高效性方面的研究报道仍较少，有待开发出更安全、有效的药物物理靶向递送技术[4]。

范钰等[5]观察了榄香烯超顺磁性隐形脂质体对人癌症细胞的克隆形成和侵袭的影响，结果显示，榄香烯超顺磁性隐形纳米脂质体在不同浓度时产生克隆形成数不同，且随着浓度的提高，抑制细胞克隆形成的能力更强。吴建春等[6]观察了微波热疗联合腹腔灌注榄香烯注射液治疗癌性腹水的有效性及安全性。李潇等[7]应用微波热疗联合榄香烯注射液治疗癌因性疲乏，发现榄香烯注射液联合微波热疗对轻、中度癌性疲乏的近期疗效较好。上述试验证实榄香烯与微波热疗具有协同抗肿瘤作用，但不能直接证实微波热疗可以起到药物局部汇集作用，即不能说明该联合方式起到靶向富集作用。

2 纳米粒

脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLNs)主要由可以被人体良好耐受的脂类物质组成，如何减少或避免纳米输送系统在体内对吞噬细胞的趋向性和减少被吞噬是近年来的研究热点[8]。袁子民等[9-10]采用冷冻干燥法制备了β-榄香烯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒冻干粉针，并对冻干后的纳米粒的形态、粒径、包封率和载药量进行测定，得到稳定、粒径可控、包封率高的纳米粒。目前已经上市的纳米靶向制剂，主要集中在脂质体(如阿霉素脂质体)与纳米粒(紫杉醇白蛋白)等药物递送系统，由于纳米粒的研究有了一定的应用经验，为榄香烯的研究提供了一些参考借鉴。同时考虑到榄香烯脂质体已经应用于临床，借鉴榄香烯脂质体的开发经验，将更加有利于榄香烯纳米粒的开发进程。

3 乳剂

微乳可保护稳定性差的药物，增加难溶性药物的溶解度，提高生物利用度，控制药物释放及减少用药个体差异等，由于其制备简单，在口服给药和化妆品领域研究较多。其主要缺点在于表征方面有一定难度，需要较多的表面活性剂和助表面活性剂。研究者近期将榄香烯口服乳与化疗药物联合治疗胃癌、食管癌等发现，其可以获得明显临床获益[11-12]。

Gu等[13]制备了榄香烯自乳化微乳，通过绘制伪三元相图确定了有效自乳化范围，并优选得到制备处方，通过大鼠实验检测了生物利用度。刘星言等[14]探讨了榄香烯微乳的制备方法，并对其结构与性能进行表征，优选含皂苷的β-榄香烯自微乳的处方，发现含皂苷的β-榄香烯自微乳制备工艺稳定合理，生物利用度高。

4 微胶囊、微球

微囊是指利用天然或合成的高分子材料(统称为囊材) 作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成直径几十微米至上千微米的微型胶囊。其主要特点是可以控释内部被包裹物质，使其通过刺激响应实现瞬间释放包含物或在一定时期内逐渐释放出来。许同桃等[15]通过正己胺、正庚胺对海藻酸钠进行疏水改性，采用乳化-内部凝胶化技术，分别制得负载物β-榄香烯和抗病毒药物阿德福韦的改性海藻酸钠凝胶微球。高健等[16]以超声波辅助氧化法及乳化-内部凝胶化技术，制备了负载β-榄香烯的改性海藻酸钠凝胶微球，并研究了其性质。微球、微胶囊的制备过程可控性好，可同时包载多种物质，其应用方向主要集中在口服、肝动脉栓塞方向。

5 脂质体

榄香烯脂质体(注射液、口服乳)是我国原研并拥有自主知识产权的抗肿瘤植物药，但目前临床应用的榄香烯产品仅有这2个品种。口服乳存在生物利用度不高，注射液仍存在刺激性较大的问题，限制了榄香烯的临床应用。

目前脂质体的研究方向为基于正电荷克服细胞屏障、对材料修饰实现长循环克服血液屏障、环境敏感型定位释放药物、基于受体-配体介导主动靶向基团修饰等[17-18]。榄香烯脂质体的研究也将借助国内外多种肿瘤药物脂质体的研发经验，朝向更高治疗效率的方向发展。如Liu等[19]采用乙醇注入法制备榄香烯长循环脂质体，并分析其在小鼠组织重点分布、消除及局部靶向的特征，同时，建立气相色谱法，测定小鼠注射β-榄香烯长循环脂质血浆中β-榄香烯的含量。结果显示，β-榄香烯长循环脂质体的α、t1/2β、K12和AUC高于普通脂质体，而t1/2α、Vc、CL、K10低于普通脂质体。表明β-榄香烯循环脂质体可以延长β-榄香烯在体内的作用时间，提高生物利用度和靶向性，减少药物毒性，更好地提高其临床疗效。

6 结语

榄香烯脂质体(注射液、口服乳)单药治疗或联合放疗、化疗治疗肺癌、肝癌、胃癌等具有一定的协同作用，但其机理尚未证实，也没有药动学数据说明其是否提高了药物在肿瘤局部的分布[20-21]。榄香烯不良反应少，具有无肝毒性、肾毒性和骨髓抑制等优点。因此，其治疗机制、衍生物合成及新型制剂得到较多关注，其中新型制剂的开发具有提高药物稳定性、增强药物的靶向性、实现缓控释等效果。随着近年来药用高分子材料、物理靶向技术、主动靶向技术的进步，研究和设计新型榄香烯的新型给药系统的空间巨大[22-25]。相对于已上市化疗药的新型制剂研究，榄香烯新型制剂研究较少，如纳米胶束、药物-高分子偶联物、环糊精包合物、核壳型分级释放纳米粒子、无机纳米粒子和树枝状大分子等均鲜有报道。结合近年来的新技术，从榄香烯疗效低、稳定性差等方面的问题入手，逐步实现榄香烯治疗上的突破，会有较大的拓展空间。

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Advancesintheresearchofelemene-targetedanti-cancerdrugdeliverysystems

WANG Jian-zhong,LIU Peng-cheng,CHEN Hao-bo

(Department of Oncology,Wenzhou Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medicine University,Wenzhou 325000,China)

Elemene (mainly β-elemene) exhibits broad-spectrum anti-cancer activity with good safety to human body.Elemene has disadvantages of low solubility in water,weak stability and easy volatilization,and its formulation has to be used in a high dosage due to its weak bioavailability.Tumor-targeting drug delivery system has solved the above problems of elemene preliminarily.This paper aims to systemically summarize the advanced progress on novel delivery systems of elemene,such as physical targeting technique,solid lipid nanoparticle,micro emulsion,microcapsule and liposome,so as to provide scientific foundation for further study on elemene.

Elemene;Drug delivery system;Tumor

2017-03-16

浙江中医药大学附属温州中医院肿瘤内科，浙江 温州 325000

浙江省中医药科技计划(2014ZB112)

10.14053/j.cnki.ppcr.201710026