他克莫司致儿童急性胰腺炎一例

刘红霞，姜志虎，李志玲，孟琳懿，孙华君

·短篇报道·

他克莫司致儿童急性胰腺炎一例

刘红霞，姜志虎，李志玲，孟琳懿，孙华君*

1例3岁患儿因原发性肾病综合征口服他克莫司治疗，用药近16个月后出现阵发性剧烈腹痛，腹部超声示胰腺弥漫性肿大，诊断为急性胰腺炎。停用他克莫司，予生长抑素、醋酸奥曲肽等治疗，10 d后腹痛好转，复查腹部超声胰腺大小正常。

他克莫司；急性胰腺炎；药物不良反应

1 病例资料

患儿，女，3岁，2012年12月因无明显诱因出现双眼睑、腹部及双下肢水肿，伴泡沫尿，尿量减少来院诊治，查尿蛋白++～+++，尿蛋白/肌酐1.2，白蛋白15.2 g/L，总胆固醇 7.40 mmol/L，诊断为原发性肾病综合征，给予醋酸泼尼松片治疗，之后病情多次反复。2013年7月9日肾穿活检示微小病变性肾小球病伴小动脉壁轻度增厚，调整方案为他克莫司胶囊(1 mg q12h)联合醋酸泼尼松片(12.5 mg/d)治疗，之后醋酸泼尼松片逐步减量，并于2014年5月15日停用，他克莫司于2014年3月22日减量至1.5 mg/d，5月21日减至0.5 mg q12 h，此期间尿蛋白一直为阴性。2014年7月20日患儿因肾病复发(尿蛋白+++～++++)再次入院治疗，用药调整为他克莫司胶囊0.5 mg q12 h，并加用醋酸泼尼松片25 mg qd口服，缬沙坦分散片20 mg qn，双嘧达莫片12.5 mg tid。出院后门诊随访，8月1日调整他克莫司至1.5 mg/d (早 0.5 mg，晚1 mg)，尿蛋白转阴，9月1日醋酸泼尼松片减量至30 mg qod，10月8日减量至20 mg qod，治疗期间随访尿常规蛋白一直为阴性，尿沉渣未见异常。10月18日患儿家中自测尿蛋白+++～++++，无水肿，于10月23日调整醋酸泼尼松片至25 mg qod，继续服用他克莫司胶囊(批号：1D2894A，AsteUas Ireland Co. Ltd.)，之后复查尿蛋白仍+++～++++。

2014年10月29日，患儿无明显诱因出现阵发性腹痛1次，可自行缓解，腹痛发作时伴口唇发白，大汗淋漓，哭吵，四肢末梢循环差。门诊以“肾病综合征、慢性肾脏病Ⅰ期”收入院。入院时腹痛发作，疼痛剧烈，呼吸急促，眼睑轻度浮肿，口唇发白，大汗淋漓，哭闹，动脉、足背动脉搏动稍弱，四肢末梢循环稍差，血压未及，行心电血氧饱和度血压监测，心率170次/min，血氧饱和度90%，血压未及，立即予0.9%氯化钠注射液250 mL扩容，吸氧，15 min后患儿口唇红润，腹痛减轻，心率降至112次/min，血氧饱和度升至99%，血压75/49 mmHg，30 min后血压升至96/59 mmHg，患儿无发热。入院后查血常规(10月29日)：白细胞总数 10.34×109/L↑，中性细胞百分比80%↑，淋巴细胞百分比19%↓，中性细胞绝对值8.26×109/L↑，胸部CT：两肺纹理增多，针对病情依次予头孢呋辛注射剂、头孢哌酮/舒巴坦钠注射剂抗感染，他克莫司胶囊(早0.5 mg，晚1 mg)，醋酸泼尼松片(25 mg qod)，奥美拉唑钠注射剂，低分子量肝素钙注射液，螺内酯片、氢氯噻嗪片、右旋糖酐40葡萄糖注射液、呋塞米注射液，缬沙坦分散片等治疗。经处理，患儿仍反复腹痛，无大汗淋漓。10月31日查腹部超声：①胰腺弥漫性肿大(胰腺炎待排)；②肠系膜淋巴结未见明显肿大；③目前未见明显肠套和阑尾包块超声表现；④肝、胆囊、胆管、脾、肾未见明显异常，血淀粉酶 24 U/L正常。11月6日复查腹部超声仍提示胰腺弥漫性肿大；肝内胆管未见明显扩张，管腔透声好，未见异常回声；胆囊大小、形态正常，胆汁透声好，内部未见异常回声；胆总管、主胰管未见扩张。请消化科会诊，考虑非胆源性胰腺炎，诊断为急性胰腺炎，建议进行病毒、支原体、血钙血脂等检查，排除以上因素导致胰腺炎的可能，予禁食，补液，胃肠减压，停用他克莫司胶囊(11月2日)，应用注射用生长抑素、醋酸奥曲肽注射液抑制胰腺分泌，反复予人血白蛋白、注射用人免疫球蛋白及血浆对症，腹痛逐渐好转；11月12日复查腹部超声胰腺大小正常。之后给予患儿利妥昔单抗注射液治疗原发病，过程顺利，监测生命体征平稳，至患儿出院未发现胰腺炎。患儿从2014年7月20日至11月27日共131 d，急性胰腺炎发生(2014年10月29日)前的用药情况以及发生后的部分用药情况见图1。

2 讨论

儿童胰腺炎的病因与成人不同，成人的病因主要是胆石症和酗酒，儿童常见病因是感染、全身性疾病、外伤、药物诱导、胆管系统疾病和解剖异常，但尚有大约30%的患儿病因不明[1]。

本例患儿无外伤史，①腹部超声：肝、胆囊、胆管、脾、肾未见明显异常，可排除胆道阻塞等胆源性疾病及解剖异常；②血钙、三酰甘油在正常范围，可排除高钙血症、高三酰甘油血症引起的急性胰腺炎；③入院后进行单纯疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒、乙肝病毒检测，提示不存在以上病毒引起的感染，支原体感染也可排除。此外，其他的病毒如柯萨奇病毒、腮腺炎病毒等虽未能排除，但患者未出现这些病毒感染引起的相关症状，因此，基本可以排除该患儿为病毒或支原体等感染引起的急性胰腺炎。综上所述，可排除患儿感染(如柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒、支原体、弓形体等)、外伤、胆管系统疾病、解剖异常、高钙血症、高脂血症等引起的急性胰腺炎，考虑药物诱导性胰腺炎可能。

该患儿急性胰腺炎发生前3月余的用药除他克莫司外，还有醋酸泼尼松片、缬沙坦分散片和双嘧达莫片。研究表明，醋酸泼尼松片在使用1周甚至数年后有发生胰腺炎的风险[2]，该患儿虽长期使用该药物，但胰腺炎发生后未停用，可排除是该药物引起的不良反应；患儿缬沙坦分散片在胰腺炎发生后10 d停用，双嘧达莫片在胰腺炎发生后未再使用，追踪后续的治疗，患儿于2014年12月9日再次入院进行利妥昔单抗注射液的第2次治疗，住院期间再次使用缬沙坦分散片、双嘧达莫片，但尚未出现腹痛等胰腺炎相关症状，查阅文献，目前尚未见这两个药物引起急性胰腺炎的报道，因此，可基本排除其引起的不良反应。

他克莫司是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，化学结构属23元大环内酯类抗生素，其免疫抑制作用是环孢素的10～100倍，通过抑制T细胞活化与增殖发挥免疫抑制作用[3]，是原发性肾病综合征治疗的常用药物之一。常见的不良反应有肾损伤、胃肠道反应、震颤、头痛、高血糖、糖尿病、高钾血症等，少见的不良反应包括急、慢性胰腺炎[4]。

目前国外有多例他克莫司引起器官移植患者发生急性胰腺炎的报道，如Im等[5]报道，1例心脏移植患者使用他克莫司治疗，发生糖尿病酮症酸中毒与急性胰腺炎。Nieto等[6]报道，1例同种异体脐带血移植患者，使用他克莫司后导致急性胰腺炎。本例患儿在急性胰腺炎发生前已使用他克莫司治疗近16个月，急性胰腺炎发生后4 d (2014年11月2日)停用该药，并给予禁食，补液，胃肠减压，应用注射用生长抑素、醋酸奥曲肽注射液抑制胰腺分泌等治疗，患儿腹痛逐渐好转，10 d后(11月12日)复查腹部B超胰腺大小正常。考虑急性胰腺炎的发生与他克莫司相关。

根据我国药品不良反应关联性评价方法：①他克莫司胶囊用药时间与不良反应的出现有合理的时间关系；②反应符合该药已知的不良反应类型；③停药后，反应消失；④反应不可用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释，判定该不良反应因果关系为“很可能”。

目前国内尚未见他克莫司引起急性或慢性胰腺炎的报道，国外的报道主要是关于器官移植患者使用他克莫司导致的胰腺炎。本文首次在国内报道了他克莫司致儿童急性胰腺炎1例，提醒医师在使用他克莫司时，关注其引起的急性胰腺炎的风险。如出现类似不良反应，应立即停药，积极治疗。

[1] 王志华.儿童急性胰腺炎的病因[J].临床儿科杂志,2015,33(11):990-993.

[2] Rünzi M,Layer P.Drug-associated pancreatitis:facts and fiction[J].Pancreas,1996,13(1):100-109.

[3] 周春,庞玉生,李铭芳,等.他克莫司治疗儿童难治性肾病12例临床研究[J].儿科药学杂志,2013,19(5):3-5.

[4] 李大魁等译.马丁代尔药物大典[M].第37版.北京:化学工业出版社,2013:1759.

[5] Im MS,Ahn HS,Cho HJ,et al.Diabetic ketoacidosis associated with acute pancreatitis in a heart transplant recipient treated with tacrolimus[J].Exp Clin Transplant,2013,11(1):72-74.

[6] Nieto Y,Russ P,Everson G,et al.Acute pancreatitis during immunosuppression with tacrolimus following an allogeneic umbilical cord blood transplantation[J].Bone Marrow Transplant,2000,26(1):109-111.

Acute pancreatitis induced by tacrolimus in children:a case report

LIU Hong-xia,JIANG Zhi-hu,LI Zhi-ling,MENG Lin-yi,SUN Hua-jun*

(Department of Pharmacy,Shanghai Children′s Hospital,Children′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200062,China)

A 3-year-old girl patient

oral tacrolimus for primary nephrotic syndrome.Nearly 16 months after tacrolimus treatment,the patient presented severe epigastric pain,and abdominal ultrasound examination showed a diffusely enlarged pancreas.The patient was diagnosed with acute pancreatitis.Tacrolimus was withdrawn,meanwhile,the somatostatin and octreotide acetate were given.Ten days later,her abdominal pain was relieved obviously and abdominal ultrasound examination showed the normal size of the pancreas.

Tacrolimus;Acute pancreatitis;Adverse drug reactions

2016-11-25

上海市儿童医院，上海交通大学附属儿童医院药学部，上海 200062

上海市卫生和计划生育委员会基金(20164Y0122)

10.14053/j.cnki.ppcr.201708029

*通信作者