SSRIs类剂量、浓度与抗抑郁疗效的关系

任丽娜，叶兰仙,张玉堂

SSRIs类剂量、浓度与抗抑郁疗效的关系

任丽娜，叶兰仙*,张玉堂

抗抑郁药的剂量、血药浓度与抑郁症的临床治疗之间有密切关系。本文对新型抗抑郁药5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs类的临床用量、血药浓度与抗抑郁疗效之间关系的研究进行综述，并对SSRIs类药物剂量、浓度与疗效的关系方面的成果和缺失进行总结。

抗抑郁；SSRIs；血药浓度；剂量；临床疗效

0 引言

SSRIs的血药浓度对临床治疗有显著影响[1]。本文对SSRIs的用药剂量和血药浓度与临床治疗之间关系的相关研究进行综述，旨在促进抗抑郁药更高效、更合理的使用，实现抗抑郁药物治疗的精准化，也有助于进一步开展相关研究。

1 剂量与浓度

研究表明，SSRIs的剂量与浓度的关系大致分为3种：因为影响较小而使关系曲线近似于水平；略有起伏变化的曲线关系；大致呈正比的线性关系[2]。而最新的一项关于SSRIs类剂量与疗效关系的Meta分析说明，其剂量需达到一定水平后才能与疗效之间形成有比例的线性关系[3]。这两种看似不太平行的关系结论，则可能提示了用药剂量和血药浓度之间也存在拐点。

2011年精神科TDM指南期刊系统阐述了SSRIs类药物的剂量、血药浓度和临床治疗之间的关系。推荐了广泛应用的“五朵金花”的合理用法。如：需要较高浓度的氟西汀、氟伏沙明的有效血药浓度分别在120～500 ng/mL、60～230 ng/mL之间；而帕罗西汀、西酞普兰需相对较低的浓度即可：30～120 ng/mL、50～110 ng/mL；舍曲林的用药浓度范围最广：10～150 ng/mL。指南还提示，一旦达到各个药物最高推荐浓度阈值时，应根据患者的不同症状调整用药频率或者剂量。瑞典的研究表明，SSRIs类药物的血药浓度检测在老年人中的意义更大，评估在老年人群中使用的最小有效剂量对于老年人的用药指导更有意义[4]。

1.1 舍曲林 Shively等[5]观察舍曲林在人体内的代谢情况，发现其血药浓度-时间与剂量之间存在一定的线性关系。研究中，舍曲林的起始剂量为50 mg/d，在1周之内增加至100 mg/d，第2周时增加至150 mg/d。结果显示，第1周时，除甘油外，其他代谢产物浓度均升高。应用舍曲林治疗4周后，新的代谢网络建立。临床疗效明显时，患者循环系统中舍曲林浓度为20 mg/kg。采用50～150 mg/d用量时，舍曲林的药物浓度与剂量呈正比，且在较低剂量(50 mg)时即对大多数患者有较好的疗效[6]。舍曲林的代谢与血药浓度呈线性关系，使其应用更加安全，也有助于临床的对比观察。临床中血药浓度与疗效间尚缺乏明确的联系，而用药剂量直接影响药物体内的代谢，从而与血药浓度形成相关性。

1.2 艾司西酞普兰 10～20 mg/d艾司西酞普兰与40 mg/d西酞普兰、安慰剂相比，第8周时，HAMD24、MADRS评分显示了较好的效果。部分试验中，10 mg/d或20 mg/d效果更佳。这种单一剂量和复杂剂量的药代动力学呈线性关系[7]。瑞士的一项实验表明，只有服用高剂量(>20 mg)西酞普兰，血药浓度与剂量才呈现线性关系[8]。

艾司西酞普兰的剂量超过20 mg/d后，血药浓度和剂量的关系可能出现反常的线性关系特征，而此时临床抗抑郁的疗效会出现争议[9]。另一项研究表明，西酞普兰剂量对血药浓度的影响在女性中更为明显[10]。该研究表明，剂量对浓度有影响，并且两者在一定剂量范围内或某些人群有特异的线性关系，但缺乏其在临床治疗方面的相关研究。目前没有关于不同剂量艾司西酞普兰的血药浓度的具体对比分析。

1.3 氟伏沙明 SSRIs主要通过抑制5-HT的再回收而发挥抗抑郁作用，而氟伏沙明在“五朵金花”中抵抗5-HT回收的能力最弱。另外，只有应用50 mg/d氟伏沙明，CYP2D6基因型的重要影响才能显示出来[11]，证实了TDM指南推荐氟伏沙明较高使用剂量的正确性。采用氟核磁共振光谱的临床研究表明，在治疗抑郁症时，给予临床100～300 mg/d的治疗量对于部分患者，氟伏沙明在大脑中的稳态超过20 μmol/L[12]。

1.4 氟西汀 一项氟西汀的Meta分析推荐氟西汀的常规剂量为20 mg/d[13]。其中，氟西汀的剂量范围为12～52 mg/d，每天达到血浆的浓度范围为13～60 ng/mL，每只动物接受2种不同的剂量。此时药物的浓度与剂量呈比例上升的线性关系。氟西汀的平均稳态清除率为664 mL/min (329～915 mL/min)，并呈剂量依赖性。尽管临床疗效与血药浓度不呈正比，但氟西汀的血药浓度随剂量的升高而增长[14]，然而，上升幅度远低于预期，需要在根据体表面积计算用量的基础上，增加用量(200 mg/d或13 mg/kg)[15]。

国内也有研究证明，同一剂量的氟西汀在不同个体中的血药浓度相差甚远，氟西汀代谢表现为非线性动力学，与血药浓度并无对称关系[16]。氟西汀的血浆浓度与临床反应在不同个体之间有较大差异，且随着浓度的增加，以睡眠障碍为主的不良反应发生率升高。因此，检测氟西汀的血药浓度在抑郁症的治疗中很重要。不同组织对药物的亲和度不同，但氟西汀在脑内的分布偏低[17]，也可能是导致用药剂量较大的原因。

1.5 帕罗西汀 帕罗西汀用量与临床疗效的关系只在某些血药浓度区间内才有明确的显示。最低的基线浓度为50.31 ng/L，高于此浓度的抑郁评分减分率为62.01%，低于此浓度的减分率为42.12%。相关研究表明，以25 mg/d为固定剂量的健康受试人群的依从性更好，不良反应少[18]。但当血药浓度偏低时，疗效大大降低[1]。尽管同一剂量用药的效果不同，但其与血药浓度的关系尚无数据支持。

2 基因与剂量浓度

5-HT或神经蛋白基因对抗抑郁药的作用已明确。ACBC1基因多态性可直接影响脑中的血药浓度，其位点与SSRIs疗效并无直接关系。由ACBC1编码的P-糖蛋白参与血脑屏障构成，降低脑部的有效血药浓度，削弱药物的抗抑郁效果[19]，可能导致用药剂量增大。

5-HTT是SSRIs类抗抑郁药物的作用靶点之一，其基因多态性影响甚至决定了5-HTT与SSRIs的结合力。其基因型、药物剂量与疗效的关系明显。如：S基因型的长期治疗效果较好，患者的依从性和耐受性更好；LL型起效更迅速，但以泌乳素过多为主的不良反应出现的也较早[20]。其可能是通过低剂量及相对高血药浓度起作用，但基因在临床治疗中表现的正负效应尚无具体结论，且缺乏相关的剂量和血药浓度之间的研究。

研究显示，即使在SSRIs之间，不同药物与5-HT2A受体基因多态性的关系也不尽相同。不同的-1438G/A 基因型频率对氟西汀治疗的反应差别不大，帕罗西汀治疗与-1438G/A 正相关。相同剂量下，-1438G/G型患者会出现较多的不良反应。国内对于基因和疗效关系的研究不多，但5-HT2A受体基因rs6311位点对SSRIs类药物疗效的影响是肯定的[21]。不同药物的血药浓度也可能是基因和剂量之间的桥梁，这些都有待深入研究。

2.1 帕罗西汀 在重症抑郁症患者中，有SS基因亚型者的血药浓度和口服剂量较低，而较高的剂量和血药浓度对有SL、LL基因者效果更优。对于SS亚型者，帕罗西汀的疗效随着血药浓度的增加而升高[22]。目前，CYP2D6基因检测难以普及，因此，检测个体血药浓度更具有应用价值。

2.2 氟伏沙明 目前，CYP2D6基因型对氟伏沙明的重要影响只有在后者剂量达50 mg/d才有意义。然而，氟伏沙明50 mg/d或100 mg/d并未显示双峰分布[11]。表明基因对药物血药浓度在一定范围内与临床之间存在关联，但不一定呈正比关系。基于基因差异可导致相同用药的血药浓度、分布容积不同，氟伏沙明的血药浓度监测对临床疗效具有必要性。

2.3 艾司西酞普兰 CYP2D6对艾司西酞普兰代谢的影响最明显[23]。CYP2C19基因型分为3种，即野生型(wt/wt型)组、杂合突变体(wt/ml)组和纯合突变体(ml/ml)组[24]，其中野生型达到起效浓度的时间较长，原因是该型对艾司西酞普兰的代谢速率快，浓度在血液中蓄积较慢。因此，如需达到较好的疗效，需要增加用药的起始剂量或用药频率。使其在合理的浓度与药物应答方面达到一个较为理想的平衡。

3 用药时间窗和疗效

抑郁症有明确的时间特性，如晨重晚轻、春季多发等。而抑郁症和内分泌的联系是必然存在的，但具体关系不明确。

在1项小鼠试验中，给予SSRIs类药物14 d以上时，脑内的色氨酸含量下降与药物用量有关，且24 h昼夜节律消失。用药2 d时，色氨酸生理分泌的规律性出现。国内外关于抗抑郁药物时相的研究较少。一项在小鼠生理状态下的生物实验，分别选取昼夜不同时相中的6个时间点给药：9∶00、13∶00、17∶00、21∶00、1∶00、3∶00。结果显示，文拉法辛在夜间给药后平均抗不动作用(以抗不动时间来评价抗抑郁效果)长于白天给药，而抗抑郁作用最明显的给药时间是9∶00。舍曲林在下午时段抗不动效果持续的时间最长。西酞普兰抗抑郁效果的持续时间最长，但昼夜变化较弱[25]。

4 剂量和不良反应

4.1 舍曲林 舍曲林是SSRIs类中相对安全的药物，主要是由于在安全剂量范围内，其血药浓度和临床疗效呈正相关，且其半衰期并不随用药剂量的增加而延长，安全性高。舍曲林不良反应的剂量依赖性较为明显。研究表明，舍曲林的消化系统、神经系统等不良反应均在剂量为150 mg/d时出现[5]。而在剂量较高时，患者的耐受性更低。

4.2 氟伏沙明 氟伏沙明在SSRIs中起效较弱，用于抗抑郁治疗时通常需要较大的剂量，但其血浆浓度与不良反应的关系较密切，可能是因为氟伏沙明的自身抑制作用，从而使血药浓度和剂量之间的关系失去稳定性。有报道，老年患者氟伏沙明的清除率降低50%[11]，因此，对于老年患者，更应该谨慎用药，且需要更细致的血药浓度监测。

4.3 艾司西酞普兰 研究显示，服用艾司西酞普兰10 mg/d、安慰剂者的QT间期无显著差异。然而，对于长期20 mg/d用药者，QT间期延长较为明显[3]。艾司西酞普兰是否会引起QT间期的改变与剂量和血药浓度有一定的关系。而在10～39 mg/d浓度范围内，20 mg/d的不良反应发生率为10%，远高于10 mg/d、30 mg/d的4%、3%[6]。不同的用法及用量在不同个体中的不良反应与剂量密切相关，用药需要非常谨慎。

5 剂量、浓度与疗效

5.1 舍曲林 在Fabre的实验中，舍曲林50 mg/d用量比100 mg/d和150 mg/d更有效[2]。高剂量用药在增加不良反应的同时并没有提高疗效[26]。侧面说明大剂量应用抗抑郁药可能快速引起血药浓度升高，且易导致明显不良反应。揭示了不同剂量与血浆药物浓度的关系是分阶段的，可能是2段不同斜率的一次函数线性关系。

5.2 氟西汀 氟西汀是SSRIs中最早应用于临床的抗抑郁药。1项以20 mg/d为常规剂量的研究(较指南推荐的剂量偏低)显示，氟西汀的血药浓度与临床无明确关系。但有研究显示，两者的量效关系可能出现在中高剂量(如100 mg/d)时[15]。关于氟西汀的Meta分析显示，氟西汀的不良反应与其他SSRIs基本一致，氟西汀20 mg/d的安全性较高，在改善患者的自杀行为及自杀意念方面的效果较好[26]。其有效剂量没有与相应血药浓度、疗效之间建立较为清晰的量效关系。目前，氟西汀常用的推荐剂量是氟西汀20～60 mg/d[27]，表明了低剂量在缓解抑郁症患者自杀情绪方面的优势。

5.3 艾司西酞普兰 一项研究分别采用5、10、20 mg/d剂量进行对比，结果显示，用艾司西酞普兰10 mg/d作为起始剂量时，不良反应较少，患者依从性较好，在综合应用方面的价值最高。当剂量增加到20 mg/d时，抗抑郁效果并未增加，不良反应发生率提高[28]。也有研究指出，在重症抑郁的急性期，给予患者较大的起始剂量可以较快地改善症状，但并没有说明高剂量的预后以及相关血药浓度发挥的作用。

总之，目前关于SSRIs类的血药浓度和剂量与临床抗抑郁治疗之间关系的研究较少，其关系并不明确。临床用药剂量与血药浓度的比例关系、快速安全地达到合适的血药浓度所需的起始剂量、协调快速起效和减少不良反应之间关系的药物浓度，都有待进一步研究。而不同临床特征的抑郁类型在用药剂量和用药速率、药效浓度之间的关系也未见相关报道。随着抑郁症发病率的增加，抗抑郁药物的规范化、精确化使用更加重要。因此，关于SSRIs类用药剂量、浓度与临床抗抑郁治疗之间的关系仍有待深入研究。

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Relationship between the dose as well as concentration of SSRIs and the effect of anti-depression

REN Li-na,YE Lan-xian*,ZHANG Yu-tang

(Department of Psychiatry,the Second Affiliated Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China)

The dosage and blood concentration of antidepressants are closely related to the clinical treatment.This paper reviews the researches on the relationship between the clinical dosage and blood concentration of new anti-depressants-5-serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and anti-depressant effect,and summarizes the achievements and lack of it.

Anti-depression;SSRIs;Blood concentration;Dosage;Clinical efficacy

2016-11-11

兰州大学第二医院精神科，兰州 730000

国家科技支撑计划(2015BAI13B02)

10.14053/j.cnki.ppcr.201708026

*通信作者