临床药师参与一例孕25周胎膜早破患者使用宫缩抑制剂的病例分析

吴 越，冯 欣，徐 媛，杨 勇，龙恩武，王爱华，韩朝宏

·临床药学·

临床药师参与一例孕25周胎膜早破患者使用宫缩抑制剂的病例分析

吴 越1,2，冯 欣2*，徐 媛3，杨 勇1，龙恩武1，王爱华2，韩朝宏2

目的 探讨临床药师在未足月胎膜早破患者治疗与药学监护中的工作要点。方法 临床药师参与1例孕25周胎膜早破患者的抑制宫缩、延长孕周治疗用药方案的调整及用药监护。结果 临床药师根据患者特点，协助医师选择最适合的宫缩抑制剂-利托君，并配合全程化药学监护，取得了良好的效果，且无药品不良事件(ADE)发生。结论 个体化给药方案的设计、分析与用药监护是临床药师开展药学服务工作的切入点。

临床药师；未足月胎膜早破；宫缩抑制剂；药学监护

0 引言

未足月胎膜早破(Preterm premature rupture of membrane，PPROM)是指发生于妊娠20周以后、37周之前且产程未正式开始前的胎膜破裂。PPROM可引起早产、胎盘早剥、胎儿窘迫和新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)等[1]，使得孕产妇及胎儿感染率和围产儿死亡率显著升高。对于远离足月的PPROM(孕24～31+6周)患者，在无感染、胎儿状况稳定、母体无继续妊娠禁忌的情况下，宫缩抑制剂的使用可以提供期待治疗的机会和时间，延长潜伏期，改善围产儿结局。本文通过临床药师参与1例孕25周胎膜早破患者药物治疗过程中宫缩抑制剂的使用调整，分析、讨论宫缩抑制剂的使用利弊和药学监护措施。

1 病史摘要

患者，女，33岁，68 kg。因“停经25+周，发现阴道流液1 d”于2015年7月30日入院。既往于2008年、2012年分别胎停育1次，2013年生化妊娠1次，平素月经规律，7/28～30 d，末次月经2015年2月1日，预产期2015年11月8日。孕早期及孕16～20周间断数次少量阴道出血，卧床保胎后渐至消失；孕周核对无误，唐氏筛查低风险，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和血压无异常。孕25+3周12∶00左右出现少量阴道流液，无腹痛及异常阴道流血，17∶00左右再次阴道流液，较前量多，急诊查胎心140次/min，阴道后穹隆见羊水池，宫颈未消，宫口未开，予头孢呋辛、硫酸镁(开始20 min给予硫酸镁负荷剂量5 g，之后给予1～2 g/h静滴维持，24 h总量为15 g)治疗留观，次日入院。

主要治疗经过：入院后严格卧床、抬高臀部，予头孢呋辛钠1.5 g ivgtt q12h抗感染，硫酸镁15 g ivgtt qd 抑制宫缩，硫酸镁具体用法：1～2 g/h静滴维持，7～8 h/d，24 h总量为15 g。用药5 d后参考临床药师建议，停用头孢呋辛、硫酸镁，改用盐酸利托君片，用法为D1 10 mg po q2h，D2 10 mg po q4h，D3 10 mg po q6h，D4起以10 mg po q8h维持，共用21 d至孕29+1周停药。孕30+1周B超提示患者羊水指数<5 cm，胎心监护示NST(+)，再次给予盐酸利托君片10 mg po q8h。期间分别于孕27+4周、孕30+1周予地塞米松5 mg im bid，2次/d。孕31+5周B超示羊水指数2.3 cm，遂以初产臀位、胎膜早破、羊水过少于当日行急诊剖宫产术，娩一男婴，体重1 685 g，1 min、5 min、10 min Apgar评分均为10分，于新生儿病房住院32 d后出院，随访至今母儿情况良好。

2 讨论

2.1 患者进行抑制宫缩、延长孕周治疗的可行性分析 对于PPROM患者，宫缩抑制剂的预防性使用一直存在争议。一方面，宫缩抑制剂能抑制宫缩，延长孕龄，为糖皮质激素促胎儿肺成熟治疗争取时间，改善围产儿结局；另一方面，长时间使用宫缩抑制剂会显著增加绒毛膜羊膜炎等宫内感染的发生风险，不利于母儿结局[2]。然而对于远离足月的PPROM，分娩孕周的大小即胎龄的大小是新生儿存活率和发病率的主要预测指标，若胎龄小，易发生NRDS，且早产的远期后遗症如神经发育迟缓、慢性呼吸系统疾病、视力和听力受损的发生率均显著增加[3]。此时延长孕周的重要性大于发生羊膜腔感染的可能性，因此宜采取期待疗法，在排除感染，产妇无继续妊娠禁忌的情况下，使用宫缩抑制剂适当延长PPROM 的潜伏期，以尽量避免胎儿发育不成熟及其所带来的后果。

本例患者胎膜破裂时的孕周为25+3周，属于远离足月PPROM的范畴；且患者既往有3次不良孕产史，对胎儿非常珍视，强烈要求保胎；同时，患者没有相关禁忌证，可以选择宫缩抑制剂延长孕周治疗。由于目前对PPROM患者宫缩抑制剂的具体应用缺乏统一的指南或规范，《胎膜早破的诊断与处理指南(2015版)》中指出，应根据患者具体情况个体化选择宫缩抑制剂，同时注意对孕妇及胎儿带来的不良反应[4]。一旦患者出现临床绒毛膜羊膜炎、B超监测残余羊水量明显减少等，宜及时终止妊娠[5]。临床药师监护患者治疗过程中未见不良反应发生，母儿结局良好，提示该患者治疗安全、有效。

2.2 患者宫缩抑制剂的选用和调整分析

2.2.1 初始应用硫酸镁的治疗方案分析和评价 硫酸镁是临床上广泛使用的宫缩抑制剂。虽然硫酸镁在降低早产风险及改善34周前的早产率上存在争议[6]，但基于随机对照研究已经证明，妊娠32周前先兆早产孕妇应用硫酸镁抑制宫缩，可降低存活儿大运动功能障碍及脑瘫的发生率[7]。因此，《胎膜早破的诊断与处理指南(2015版)》[4]推荐孕周<32周的PPROM 孕妇，有随时分娩风险者可考虑应用硫酸镁保护胎儿神经系统，但无统一方案。

患者入院检查示无感染，B超及胎心监护提示胎儿状况良好，且患者无其他继续妊娠禁忌，因此给予硫酸镁抑制宫缩。采用常规治疗方案，初始治疗方案合理。使用过程中监测呼吸、膝腱反射、尿量。

但美国食品药品监督管理局(FDA)曾发出警告，孕妇使用硫酸镁治疗超过5～7 d，可能导致胎儿发生血钙水平降低和骨骼异常，包括骨质发育不良和骨折，因此，将硫酸镁从妊娠期用药安全分类中的A类降为D类[8]。同时，由于目前尚没有随机对照试验证实硫酸镁能够延长孕期24 h～7 d。因此，在患者使用硫酸镁注射液5 d后(孕26+1周)，宜更换其他宫缩抑制剂继续期待治疗。

2.2.2 宫缩抑制剂的调整建议和分析 鉴于长时间使用硫酸镁可能对胎儿产生不良影响，临床药师建议在后续期待治疗中更换宫缩抑制剂。目前，临床使用的宫缩抑制剂可分为6大类：β-受体激动剂、硫酸镁、钙离子通道阻滞剂、催产素受体拮抗剂、前列腺素合成酶抑制剂、一氧化氮供体[9]。就现有的宫缩抑制剂而言，一氧化氮供体临床应用较少，抑制宫缩的有效性和安全性尚不明确；前列腺素合成酶抑制剂吲哚美辛可减少胎儿尿液的形成而致羊水过少，考虑到PPROM本身也是导致羊水过少的一个高危因素，同时，患者自入院后，B超监测羊水指数一直处于正常低限，因此不适合选用；钙离子通道阻滞剂硝苯地平在早产治疗中尚无明确规范的给药方案，其安全性仍有待进一步探索及相关循证医学证据支持[10]，同时，患者血压常波动于正常低限，暂不宜作为该患者宫缩抑制剂调整的选择。

β-受体激动剂利托君，又名羟氨苄羟麻黄碱，妊娠期用药安全分类B类，至今仍是美国 FDA唯一批准用于抑制宫缩治疗早产的药物。国内外均有大量随机对照试验及Meta分析研究证实了利托君在抗早产宫缩抑制方面的疗效，研究表明，其最长可以延长妊娠达28 d[11-13]。据国外早期研究报道，催产素受体拮抗剂阿托西班延长孕龄的作用与利托君相当[14-15]，另有研究认为，阿托西班的疗效优于利托君[16]。但近年来的研究，尤其是数个系统评价认为，阿托西班延长孕龄及改善新生儿结局的作用并不优于利托君[17-19]。但阿托西班不良反应的发生少于利托君，是普遍的共识。因此，虽然阿托西班的价格明显高于利托君，有国外研究认为，围产期使用阿托西班患者的总体医疗费用仍低于使用利托君者，原因是节省了大量由于利托君并发症所带来的额外医疗费用[20-21]。但目前我国尚无阿托西班和利托君之间的卫生经济学比较研究，考虑到我国国情及国内患者对卫生经济学尚缺乏足够理解，在住院严密监控母体及胎儿的情况下，先使用利托君抑制宫缩，仍不失为较好的用药方案，若出现明显不良反应，必要时，尚有余地换用阿托西班。本例患者胎膜破裂孕周较小，宜继续予抑制宫缩期待治疗，且没有使用利托君的禁忌，故临床药师建议患者继续口服利托君治疗。

2.3 药学监护和患者转归 近年来多项研究表明，利托君的不良反应，尤其是心血管方面的不良反应发生率较高[14]，因此，使用时应加强监护。利托君的不良反应包括：心动过速、震颤、低血钾、高血糖、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、头痛、呼吸困难、恶心呕吐、胸痛、低血压、心律失常和肺水肿等。对于本例患者，每12 h监测其体温、心率、血压、呼吸、胎心率的变化，每72 h监测血糖、血生化，评价是否有不良反应发生。当心率>140次/min、收缩压<90 mmHg时，应立即停药。每72 h监测血常规、CRP、PCT等感染指标，每7 d行宫颈分泌物培养及涂片检查，以便及时发现绒毛膜羊膜炎等宫内感染。同时每72 h行胎心监护，每5～7 d行B超监测胎儿生长和羊水量，以评估胎儿宫内发育情况，判断是否可以继续抑制宫缩延长孕周治疗。

患者入院后硫酸镁共用5 d，利托君共用32 d，延长孕周45 d。在院期间血压、心率、血糖、电解质等均无异常，未见恶心呕吐、头痛、呼吸困难、心律失常、肺水肿等不良事件发生，未见血象、CRP、PCT等感染指标的异常升高，病原菌检查均为阴性，母儿结局良好。

3 结语

对于24～28周的PPROM，在没有产科干预的情况下，50%在24～48 h内临产，70%～90%在7 d内临产[5]。根据患者个体情况，结合治疗意愿，排除禁忌，在良好的监护条件下可尝试应用宫缩抑制剂。但不同的宫缩抑制剂疗效和安全性不同，适用人群存在差异。本例患者在使用硫酸镁5 d后，临床药师充分考虑可能的不良反应和母儿结局，建议调整宫缩抑制剂方案，以利托君继续治疗，配合药学监护，取得了良好的治疗效果。

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Case analysis of clinical pharmacists participating in the tocolytics therapy for a 25-week pregnant women with preterm premature rupture of membranes

WU Yue1,2,FENG Xin2*,XU Yuan3,YANG Yong1,LONG En-wu1,WANG Ai-hua2,HAN Chao-hong2

(1.Department of Pharmacy,Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People′s Hospital,Chengdu 610072,China;2.Department of Pharmacy,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to the Capital Medical University,Beijing 100006,China;3.Department of Pharmacy,Nanjing Drum Tower Hospital,the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008,China)

Objective To explore the key working points of clinical pharmacists in the treatment and pharmaceutical care for patients with preterm premature rupture of membranes.Methods Clinical pharmacists participated in the regimen adjustment and supervision for prevention of adverse drug events (ADE) in a case of 25-week pregnant women with preterm premature rupture of membranes.Results Clinical pharmacists effectively assisted doctors in rational selection of tocolytics according to the characteristics of the patient and carried out pharmaceutical care in the whole therapy,which achieved a good therapeutic effect without ADE.Conclusion Design of individualized medication regimen and medication supervision should be the breakthrough point of clinical pharmacists.

Clinical pharmacist;PPROM;Tocolytics;Pharmaceutical care

2016-12-22

1.四川省人民医院药学部，成都 610072；2.首都医科大学附属北京妇产医院药事部，北京 100006；3.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708020