肿瘤转移抑制基因Tip30/CC3的研究进展

李慧芬，黄维华，范晓兰

(1.中山市人民医院化疗科，广东 中山 528403；2南方医科大学中西医结合医院外一科，广州 510315)

肿瘤转移抑制基因Tip30/CC3的研究进展

李慧芬1，黄维华2，范晓兰1

(1.中山市人民医院化疗科，广东 中山 528403；2南方医科大学中西医结合医院外一科，广州 510315)

Tip30/CC3基因是位于人类第11号染色体短臂端(11p15.1)，在人类的心、肺、骨骼肌等脏器均有表达，是一种抑制肿瘤转移和生长的新型基因，在多种肿瘤细胞中表达均有下降，人们认为其与肿瘤的生长转移之间关系密切。本文综述了各个肿瘤与Tip30/CC3基因及其编码产物和肿瘤发生、发展之间的研究进展。

Tip30/CC3基因； 抑制肿瘤转移； 研究进展

肿瘤的发生和发展是宿主防御系统和恶性细胞之间相互作用，包括多种基因、外界因素等综合作用产生，造成患者死亡。其中肿瘤的抑制基因作为肿瘤发生和发展过程中的重要一员，已经成为研究肿瘤发生机制的热点之一。RNA差异显示技术作为一种潜在的转移抑制基因可以很好地抑制变异性高转移小细胞肺癌细胞转移。本文对肿瘤与转移抑制基因(Tip30/CC3)及其编码产物和肿瘤发生、发展的关系作一综述。

1 Tip30/CC3基因特点

Tip30/CC3基因位于人类第11号染色体短臂端(11p15.1)，包括6个外显子，从cDNA的序列可以看出其拥有编码242个氨基酸残基的开放性阅读框，5’末端的99位点上出现第一个甲硫氨酸的密码子，这个基因在大多数的肿瘤细胞中均通过染色体移位来发生作用。Tip30/CC3基因产物是还原酶超家族和短链脱氢酶的成员，通过与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)进行结合来改变细胞内部的氧化还原状态，从而发挥其功能。哺乳动物和酵母以及大肠埃希菌的Tip30/CC3基因序列对比发现，它们具有高度的同源性，说明此基因在进化过程中具有高度的保守性[1]。有研究[2]发现，Tip30/CC3基因在人体的脑、肺、肌肉等器官中广泛表达，在肿瘤细胞中表达却显著下降，说明抑制Tip30/CC3基因表达和肿瘤的发生发展密切相关。动物实验[3]发现Tip30/CC3基因敲除小鼠更易出现血管肉瘤、食管癌等恶性肿瘤的发生。

2 肿瘤发生、发展与Tip30/CC3基因的关系

2.1 抑制肿瘤细胞生长

人们通过细胞周期分析发现，Tip30/CC3基因对细胞的G0/G1阻断，迫使S期细胞数目下降，从而抑制肿瘤细胞增殖。而p53基因在大部分肿瘤的发生过程中起重要的作用，其作为细胞周期的开关，可调节G1期向S期转化，通过凋亡来促使细胞死亡。李建慧[4]通过实验证明，Ad-Tip30/CC3可以显著抑制p53野生型的HepG2细胞生长，细胞内的p53的表达含量显著降低，说明Tip30/CC3基因可能通过增加p53基因表达来抑制细胞从G1期向S期转变，最终抑制肿瘤的发生发展。

2.2 促进肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡作为一种受到严格调控的程序化死亡方式，其凋亡过程受到一系列基因的调节，保证在肿瘤的发生、发展中起到重要作用。有研究[5]发现，Tip30/CC3基因可以通过结合核膜物质运输相关蛋白来抑制核膜流通性，促进细胞凋亡。陈锦章等[6]研究发现，Tip30/CC3基因突变可以引起其蛋白的异常表达，导致其不能正常地进行核膜定位，影响到核膜对物质流通的阻断作用，其中Bad和Siva两种凋亡基因是Tip30/CC3的作用靶点。

2.3 抑制肿瘤血管的新生

近年来，人们一直重点关注肿瘤新生血管形成与肿瘤的转移发展之间的关系，肿瘤新生血管形成决定了肿瘤细胞是否能够存活以及营养供给。有研究[7]发现Tip30/CC3可以提高血管生成刺激因子2的表达，抑制血管生成刺激因子1的表达。Fong等[8]通过体外实验发现，转染Tip30/CC3基因的v-SCLC细胞的培养基能够抑制人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的增殖，说明Tip30/CC3具有抑制肿瘤血管形成的潜能。蔡绍朋等[9]研究发现，在抑制肝癌细胞的Tip30/CC3表达后，其分泌的血管内皮生长因子(VEGF)增加，而其他肿瘤组织却未见增加，说明Tip30/CC3可以抑制VEGF表达。因此，可以采用Tip30/CC3基因来抑制肿瘤新生血管生成，以阻止机体为肿瘤细胞输送营养成份，最终达到抑制肿瘤的发生发展。

3 Tip30/CC3基因和肿瘤的联系

3.1 Tip30/CC3基因与乳腺癌的关系

Huang等[10]采用反转录PRC等方法分别检测正常组织和乳腺癌组织中的Tip30/CC3基因表达情况，发现其均有表达，但是正常组织表达的Tip30/CC3基因要低于乳腺癌组织，且与原癌基因HER-2/neu之间呈正相关关系。Tip30/CC3基因是否能抑制乳腺癌的发展以及转移，仍需进一步深入研究。

3.2 Tip30/CC3基因与肺癌的关系

LI等[11]利用免疫组织化学En Vision二步法研究发现，在低转移性小细胞肺癌细胞系(SCLC)中Tip30/CC3基因出现高表达，而在高转移性的SCLC中出现低表达。动物实验研究[12]发现Tip30/CC3基因能够抑制v-SCLC细胞在联合免疫缺陷小鼠人胚肺移植物中的转移。Tip30/CC3基因是否可以成为判断肺癌转移的一个有效指标，但仍需进一步深入研究。

3.3 Tip30/CC3基因与肝癌的关系

Zhu等[13]研究发现，和正常肝细胞相比肝细胞性肝癌(HCC)中Tip30/CC3基因的表达减少，说明Tip30/CC3基因具有抑制HCC的作用。

3.4 Tip30/CC3基因与胃癌的关系

朱逸慜等[14]通过研究胃癌患者Tip30/CC3蛋白的表达以及其表达改变后对胃癌细胞的影响，发现和正常的胃细胞相比，胃癌组织中Tip30/CC3表达较少；采用腺病毒介导Tip30/CC3表达增高可以下调Bcd-xd、cycdinD1、Bcd-2的表达，同时上调p27、Bax、p53等，导致细胞在G0/G1期发生阻滞而凋亡，从而抑制肿瘤的生长以及转移。因此Tip30/CC3基因可能作为胃癌的一个潜在治疗靶点，仍需要进一步研究。

3.5 Tip30/CC3基因与其他肿瘤的关系

随着人们对Tip30/CC3基因的不断深入研究，这种基因在腺样囊性癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等癌细胞中拥有不同程度表达，并取得了一定的研究进展[15]。

4 小结

Tip30/CC3这种新型抑制肿瘤转移基因越来越受到人们的重视，随着近年来分子生物学研究的快速发展，Tip30/CC3研究越来越深入。但是人们对于Tip30/CC3基因具体的生物学功能、调控机制以及抑制肿瘤细胞的生长转移机制尚未完全清楚。因此需要继续研究Tip30/CC3表达，从而达到通过Tip30/CC3基因来治疗癌症患者。

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[13] Zhu M,Yin F,Fan X,et al.Decreased TIP30 promotes Snail-mediated epithelial-mesenchymal transition and tumor-initiating properties in hepatocellular carcinoma[J].Oncogene,2014,34(11):1420-1431.

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[15] Hu Y Y,Chen F,Liu F,et al.Overexpression of TIP30 inhibits the growth and invasion of glioma cells[J].Mol Med Rep,2016,13(1):605-612.

(责任编辑：钟荣梅)

2016-06-13

中山市科技计划项目(2015B1091)

R73

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1009-8194(2017)01-0106-02

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.041