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新生儿不明原因高胆红素血症与UGT1A1基因多态性的研究进展

2017-04-03韦小兰综述骆子义审校

实用临床医学 2017年1期
关键词:基因突变黄疸胆红素

韦小兰(综述),骆子义(审校)

(广东医科大学附属深圳市第三人民医院内一科,广东 深圳 518020)

新生儿不明原因高胆红素血症与UGT1A1基因多态性的研究进展

韦小兰(综述),骆子义(审校)

(广东医科大学附属深圳市第三人民医院内一科,广东 深圳 518020)

新生儿高胆红素血症是新生儿期常见的临床症状,重度黄疸可引起新生儿胆红素脑病。临床上引起重度高胆红素血症的病因较多,病因以溶血及感染为多见,其中不明原因也占一定比例。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)是胆红素代谢的关键酶,不明原因黄疸与UGT1A1基因突变引起的UGT1A1酶活性不同程度减低有关,导致新生儿迁延性黄疸。文章对新生儿不明原因高胆红素血症与UGT1A1基因多态性之间的关系作综述。

UGT1A1基因多态性; Crigler-Najjar综合征; Gilbert综合征; 新生儿高胆红素血症

新生儿黄疸是临床新生儿疾病中最为常见的一种,约60%新生儿可出现不同程度的黄疸[1],新生儿黄疸的发生率和严重性在亚洲和印度人中较明显,在高加索人种发生率较低[2]。临床上大部分生理性黄疸可自然消退,但仍有一部分病理性黄疸迁延不愈,严重者可引起高胆红素脑病。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)是胆红素代谢的关键酶,UGT1A1基因突变可引起UGT1A1酶活性不同程度降低,不明原因黄疸与UGT1A1基因多态性有关,为了防治新生儿高胆红素血症造成的不可逆的损害,明确新生儿高胆红素血症的病因及发病机制与UGT1A1基因多态性之间的关系有着重要的临床意义[3-5]。

1 新生儿高胆红素血症病因及发病机制

新生儿黄疸分为生理性与病理性黄疸,目前国内统一标准,新生儿生理性黄疸,其总胆红素水平为低于12 mg·dL-1,病理性黄疸则多为12~15 mg·dL-1,甚至更高的水平[6]。新生儿病理性高胆红素血症的病因复杂多样,主要病因包括:ABO血型不合、Rh母婴血型不合溶血病、G6PD酶缺乏症等红细胞疾病引起的溶血性黄疸;呼吸道感染、尿路感染以及败血症等红细胞破坏过多引起的感染性黄疸;颅内出血、头颅血肿、内脏大量出血等出血性引起的血管外溶血;红细胞增多症、甲状腺功能减低或异常、母乳性黄疸、胎粪排出延迟、喂养不足或体质量异常下降或脱水、和其他不明原因几大类;其中感染性和溶血性比例最高,分别约为39.9%和19.9%,不明原因高胆红素血症也占一定比例,约为26%[6]。在新生儿高胆红素血症中,感染性、溶血性和不明原因黄疸是高胆红素血症的三大病因,而明确病因可有效防治新生儿高胆红素血症,从而避免高胆红素血症造成的胆红素脑病,而不明原因黄疸,由于其原因未明确,对临床上诊断及治疗新生儿不明原因高胆红素血症带来了一定的困难。

不明原因黄疸与UGT1A1基因多态性有关。正常人血中非结合胆红素与白蛋白结合,运送至肝细胞表面,被肝细胞摄取,并转运至肝微粒体,在UGT1A1酶作用下与葡萄糖醛酸形成水溶性的结合胆红素,由肝细胞分泌到毛细胆管,而通过消化道排泄到体外,但UGT1A1基因突变可引起UGT1A1表达下降而UGT1A1酶活性不同程度降低,从而引起血中非结合胆红素不能正常合成结合胆红素排除体外,导致不同程度高胆红素血症发生[7]。

2 新生儿不明原因高胆红素血症与UGT1A1基因突变相关疾病

UGT1A1基因多态性可引起UGT1A1基因表达减少,导致UGT1A1酶活性不同程度降低,引起血中非结合胆红素水平不同程度升高,如相关基因疾病Gilbert综合征和Crigerl-Najjarr综合征的发生。Gilbert综合征是一种以肝脏无器质性病变和非结合胆红素轻度升高为主要表现的常染色体遗传病,以往认为该病十分罕见,但近年来,随着诊疗技术的不断发展,人群中的发病率为3%~12%,尤以成年人多见(18~30岁),男女之比为10:1,其UGT1A1活性为正常的30%,非结合胆红素水平常在17~50 μmol·L-1(60 μmol·L-1)以下[8],对患儿生长发育及生理功能无明显影响,临床上暂不需治疗。

Crigler-Najjar 综合征是由于UGT1A1酶遗传缺陷导致未结合胆红素葡萄糖醛酸化过程部分或完全障碍,临床上包括Crigler-Najjar综合征Ⅰ和Ⅱ型[9]。Crigler-Najjar综合征Ⅰ型是UGT1A1酶的严重减少甚至缺乏,表现为严重的高胆红素血症,血清非结合胆红素水平在342~684 μmol·L-1,对苯巴比妥等药物及蓝光治疗无效,易导致胆红素性脑病,临床预后差,目前最佳治疗方案为肝移植;Crigler-Najjar综合征Ⅱ型是葡萄糖醛酸转移酶的明显减少但不消失,其UGT1A1活性为正常的10%[10],黄疸程度较前者轻,血清非结合胆红素水平多在103~342 μmol·L-1,药物治疗苯巴比妥诱导有一定效果,预后相对较好[11-12]。

3 UGT1A1基因结构及其多态性

UGT1A1基因多态性可引UGT1A1基因表达降低,而引起UGT1A1酶活性不同程度降低。UGT1A1基因定位于人2号常染色体长臂37区8带(2q37 8),其是由5个外显子组成的复合体,包括第一外显子A1和4个共同外显子(2—5)。UGT1A1基因由启动子和编码区组成,启动子是非编码区,位于上游调节区,但有调节基因表达作用,UGT1A1基因多态性主要表现在编码区,包括错义突变、插入突变及无义突变,此外突变可发生在启动子区域、外显子和内含子剪接位点中。Canu等[13]报道,目前发现有130多种UGT1A1基因突变,单核苷酸替换突变的有91种(14种无义突变和77种错义突变),单核苷酸缺失有21种,单核苷酸插入有10种,启动子与内含子中突变有8种。

TATA盒启动子是UGT1A1基因转录起始点,位于23~38 bp,是转录因子ⅡD(TFⅡD)的结合位点,对DNA的转录起始起到调控作用,而TA序列的增加可使TATA结合蛋白与TATA盒的亲和力降低,从而使UGT1A1基因表达降低。正常的UGT1A1 TATA基因型为6个重复TA碱基A(TA)6TAA(6/6)的纯合子,其突变的两种基因型表现为7个重复TA碱基对A(TA)7TAA(7/7)的突变纯合子和等位基因一个为野生型与一个为突变型(6/7)的突变杂合子,与野生型相比,TATA突变纯合子、TATA突变杂合子分别使肝组织中UGT1A1酶活性下降52%和37%[14]。新生儿突变纯合子TA7突变胆红素水平比TA6/7和TA6/6高,TATA盒多态性在不同地区及人群发生率有所不同,在非洲地区发生频率最高,为49.5%,而欧洲次之,达38.7%,在亚洲地区为16.0%[15-16]。但在非洲地区TATA盒突变可降低新生儿高未结合胆红素血症的风险,这提示在非洲地区,存在其他降低高胆红素血症风险的因素,如光照时间长[17];而在亚洲地区,发生频率更高的是第一外显子G71R突变,第211基因由G突变为A,使71位氨基酸由甘氨酸变为精氨酸,使得UGT1A1基因表达减少,UGT1A1酶活性降低,在白种人及非洲人种中尚未发现此突变,在东亚人群中(韩国、日本、中国台湾、马来西亚)突变频率为16%~26%[18]。Akaba等[19]研究表明,UGT1A1基因外显子G211A错义突变是日本新生儿高胆红素血症发生率高的原因,在需要光疗的患儿中发生频率为0.47,显著高于不需光疗患儿(0.16);Prachukthum等[20]研究发现,G71R突变在高胆红素组与对照组发生频率分别为0.15和0.04,表明G71R是泰国高胆红素血症的危险因素;Muslu等[21]、Huang等[22]分别对马来西亚及中国台湾人群研究发现G71R是中国台湾人群高胆红素血症的危险因素;钟丹妮等[23]研究发现,我国广西地区高胆红素血症患儿G211A等位基因频率为0.21,正常健康患儿为0.083,二者差异具有统计学意义。G71R纯合子突变能增加高胆红素血症发生率,提高其总胆红素水平,导致严重高胆红素血症的发生。Long等[24]Meta分析得出结论,在亚洲G71R位点突变是新生儿高胆红素血症的高危因素,但在高加索人种尚未有结论,而在亚洲地区,启动子TATA盒突变尚未认为是新生儿高胆红素血症的影响因素,在高加索人群中是一个争议因素,尚待进一步研究。

发生在亚洲地区UGT1A1基因较多的突变位点还有G493R、P364L、g.-3279T>G、P229Q、F83L、R367G、Y486D以及G71R与Y486D的复合突变,Zheng等[9]报道1例中国地区Crigler-Najjar Ⅱ综合征患者UGT1A1基因突变点为211G>A(G71R),c.508_510delTTC(p.F170-)和c.1456T>G(Y486D)的复合突变;Tiwari等[25]报道,211G>A(G71R)、g.-3279T>G、TATA盒是新生儿高胆红素血症发生的危险因素;Ko等[26]报道,5例Crigler-Najjar Ⅱ综合征患者检测出G71R突变与Y486D复合突变;Wanlapakorn等[27]报道,泰国地区1例诊断为Crigler-NajjarⅠ综合征,其基因检查突变点为第一外显子的558C>A点纯合子突变,其父母为此位点杂合子突变携带者。在中国及其他亚洲地区,与Gilbert综合征相关突变点主要为位于外显子的G71R、P229和Y486D突变,而高加索人种及非洲人种中,与GS相关的主要为TATA盒突变。Yamamoto等[28]研究表明,G71R纯合子模型UGT1A1活动度为正常的(32.2±1.6)%,G71R杂合子模型活动度为正常的(60.2±3.5)%,Y486D纯合子模型的活动度为正常的(7.6±0.5)%,G71R和Y486D双合模型的活动度为正常的(6.2±1.6)%。

4 G6PD酶缺乏症、母乳性黄疸与UGT1A1基因多态性关系

母乳性黄疸是新生儿黄疸的其中一个原因,Shibuya等[29]研究表明,母乳中的不饱和脂肪酸,尤其是油酸、亚油酸和二十二碳六烯酸(DHA),抑制人类UGT1A1在体内的表达活性,而Aoshima等[30]表明补充葡萄糖可成为新生儿母乳性黄疸的治疗方法,足够的热量摄入可诱导UGT1A1基因在小肠的充分表达,从而降低血清胆红素水平,在补充葡萄糖的情况下,可允许持续母乳喂养。Yang[31]等报道,在母乳性新生儿黄疸病人中,G71R点突变是其高胆红素血症的危险因素;Maruo等[32]研究表明,在东亚地区迁延不愈的母乳性黄疸中,一半的母乳性黄疸中为纯合子G71R位点突变,而且其血清胆红素水平比其他突变类型更高,从而证实G71R突变是迁延性母乳性黄疸的危险因素。但近期研究[33]发现,TATA启动盒的突变反而是母乳性黄疸的保护因素,TATA突变组的胆红素水平更低。

在我国广东、广西、江西、湖南地区,G6PD缺乏引起的蚕豆病较为常见,而新生儿黄疸中,G6PD缺乏引起的溶血性黄疸是其中一个主要原因,G6PD缺乏症是一种最常见的X连锁不完全显性遗传性酶病,同时也是G6PD基因突变,其主要突变特点为点突变,在我国人群中以G1388A、G1376T、A95G这3个突变最为常见,同时G6PD缺乏者发生新生儿高胆红素血症概率远远比G6PD正常者高[34]。在G6PD缺乏新生儿严重高胆红素血症中,通常合并UGT1A1基因在启动子或编码区的突变,G6PD基因突变与UGT1A1基因突变共同引起的新生儿黄疸程度较严重。在对G6PD酶缺乏的重症高胆红素血症的研究[35]中,在实验组中发现G71R位点突变比对照组高,突变率分别为55.1%、25.0%,表明G71R位点突变是G6PD酶缺乏患者中发生重症高胆红素血症的危险因素;傅雯萍等[36]研究发现,TATA盒突变与广西地区新生儿黄疸及G6PD缺乏症无相关性;Zahedpasha等[37]也发现,启动子多态性与G6PD缺乏症无相关性。

5 新生儿不明原因高胆红素血症UGT1A1基因多态性的检测方法

新生儿不明原因高胆红素血症常用的临床实验检查方法包括肝功能、低热卡试验、苯巴比妥实验,而与其紧密相关的UGT1A1基因多态性的突变点有130多种,相关的先天性非溶血性疾病有Gilbert综合征和Crigler-Najjair综合征,如何检测这些基因的突变是科研及临床迫切需要解决的问题。基因测序是诊断基因疾病的金标准,目前报道的还有基因芯片技术、实时荧光定量PCR技术、高分辨率熔解曲线技术。基因测序是最常用的方法,提取患者全血DNA,根据需要检测UGT1A1基因的突变点设计引物,以DNA为模板进行PCR扩增直接测序[38]。基因芯片技术以碱基配对原则为原理,根据需要检测的突变点设计引物和探针,将探针固定在芯片的特定区域,形成DNA微队列,将患者全血提取DNA进行扩增后的PCR产物,与芯片的探针进行碱基配对原则进行配对,通过化学发光、化学荧光或同位素标记收集信号,对信号的强弱进行计算机分析从而发现突变的位点[39]。实时荧光定量PCR技术原理为在普通PCR体系中加入带有荧光基团的TaqMan探针,利用荧光信号积累检测整个PCR反应的进程,该探针为一寡核苷酸,两端分别标记一个报告荧光基团和一个淬灭荧光基团,探针结合在DNA任意一条单链上,随着PCR扩增时,Taq酶的5’端-3’端外切酶活性将探针酶切降解,使报告荧光基团和淬灭荧光基团分离,从而使荧光监测系统可接收到荧光信号,即每扩增一条DNA链,就有一个荧光分子形成,实现了荧光信号的累积与PCR产物形成完全同步,而通过ABI系统对荧光信号进行分析,得出基因突变点。DNA熔解曲线技术是用带荧光染料插入DNA双链中,根据DNA序列GC含量与碱基互补的差异,在PCR扩增过程中,双链DNA不能互补的位点先解链,从而使荧光染料从解链的DNA上释放出来,收集荧光信号强度得到的曲线与标准曲线进行对比,而得出是否有突变[40]。以上检测基因突变技术各有优缺点,或因操作复杂,试剂昂贵、效率低等原因,尚未在临床上广泛应用,而目前实时荧光定量PCR技术因高灵敏度、高特异性、高通量等优点在临床检验科逐渐应用,有望成为临床上广泛应用检测基因突变的新方法[41]。

新生儿高胆红素血症是新生儿期最常见的生理和病理现象,一般病理性黄疸如果能够及时去除病因,给予蓝光等相关治疗,效果较好,黄疸也可降至正常;但是不明原因黄疸,尤其是迁延性黄疸及重症高胆红素血症,是导致新生儿发病率及病死率升高的一大“沉寂”因素,在临床上其诊断及治疗仍有一定困难。目前国内外研究主要通过健康普通人群了解UGT1A1基因多态性,在新生儿不明原因高胆红素血症中,UGT1A1基因多态性研究较少,因此通过新生儿不明原因高胆红素血症患者,研究UGT1A1基因多态性及遗传学分析,对明确新生儿不明原因高胆红素血症有重要意义。因此,需要对UGT1A1基因多态性与新生儿不明原因高胆红素血症之间的关系进行进一步研究。

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(责任编辑:钟荣梅)

Research Progress in Relationship between Unexplained Neonatal Hyperbilirubinemia and UGT1A1 Gene Polymorphism

WEI Xiao-lan,LUO Zi-yi

(TheFirstInternalMedicine,ShenzhenThirdPeople’sHospitalAffiliatedtoGuangdongMedicalUniversity,Shenzhen518020,China)

Neonatal hyperbilirubinemia is a common clinical symptom in the neonatal period.Severe jaundice can cause bilirubin encephalopathy.There are many causes of severe hyperbilirubinemia,especially hemolysis and infection.In addition,some causes of severe hyperbilirubinemia remain unknown.UDP-glucuronosyltransferase 1(UGT1A1) is the key enzyme for bilirubin metabolism.Unexplained jaundice is related to UGT1A1 mutation-induced decrease in UGT1A1 activity,resulting in neonatal protracted jaundice.This paper reviews the relationship between unexplained neonatal hyperbilirubinemia and UGT1A1 gene polymorphism.

UGT1A1 gene polymorphism; Crigler-Najjar syndrome; Gilbert syndrome; neonatal hyperbilirubinemia

2016-09-07

韦小兰(1990—),女,硕士研究生,主要从事先天性非溶血性黄疸发病机制的研究。

骆子义,主任医师,E-mail:13501569621@163.com。

R722.17

A

1009-8194(2017)01-0101-05

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.040

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管家基因突变导致面部特异性出生缺陷的原因
新生儿黄疸护理观察
新生儿胆红素和总胆汁酸测定的临床意义