环境因素与遗传因素及两者交互作用与出生缺陷发生的关系

张康，马明月

环境因素与遗传因素及两者交互作用与出生缺陷发生的关系

张康1，马明月2*

（1.沈阳医学院公共卫生学院卫生毒理学专业2015级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.卫生毒理学教研室）

出生缺陷主要是由环境因素、遗传因素及两者交互作用所导致的。环境中的很多暴露因素，如环境内分泌干扰物、孕期母体营养不足、母体疾病及母亲的生活方式（吸烟、饮酒等），均可直接或间接作用于正在发育的胚胎或胎儿，从而影响其正常发育，导致出生缺陷。遗传物质异常主要包括基因突变和染色体畸变，亲代可以将异常的遗传物质传给子代，从而可能导致其后代产生出生缺陷。本文综述了可能导致出生缺陷发生的主要环境因素及遗传因素，并从环境因素与遗传因素交互作用方面探讨几种高发出生缺陷的发病机制。

出生缺陷；环境因素；基因多态性；交互作用

出生缺陷亦称先天性异常，是指由基因突变、染色体变异等遗传因素、环境因素、环境-遗传因素交互作用或不明原因引起的使胚胎在发育过程中所发生的结构或功能的异常，其中环境因素约占10%，遗传因素约占25%，环境因素与遗传因素相互作用和不明原因者约占65%［1］。出生缺陷包括先天畸形、染色体异常、遗传代谢性疾病、功能异常等。

据统计，全世界婴儿先天出生缺陷发病率为1%～6%［2］。目前我国出生缺陷的发生率与世界发展中国家的平均水平接近，每年新增出生缺陷婴儿数约90万例，为5.6%，其中出生时临床明显可见的出生缺陷约有25万例［3］。我国围产儿常见的出生缺陷有无脑儿、脑积水、神经管畸形、唇腭裂、尿道下裂、唐氏综合征等。同时，出生缺陷不仅会导致儿童残疾，也是儿童死亡的主要原因。Modell等［4］研究调查了全球270 000名死于先天性出生缺陷的儿童，发现儿童出生缺陷的致死率约为3.5%，而全球先天性疾病专家小组估计的死亡率则要超过其预计的4倍。研究发现，在1990至2001年间，我国围产儿出生缺陷死亡率呈明显下降趋势，但死亡围产儿中出生缺陷的发病率却逐年上升，成为导致围产儿死亡的主要原因［5］。本文简要阐述与出生缺陷相关的环境因素和遗传因素，并对环境-遗传交互作用导致的高发出生缺陷的发病机制进行综述。

1 环境因素所致出生缺陷

环境中的很多暴露因素，如化学物、孕期母体营养不足、母体疾病、放射线、母亲的生活方式（吸烟、饮酒等），均可直接或间接作用于正在发育的胚胎或胎儿，改变母体内激素动态平衡，或直接影响其正常发育，导致畸形。

环境内分泌干扰物（environmental endocrine disruptors，EEDs）是近年来研究最多也是对孕期胎儿正常发育影响较大的一类环境暴露因素。EEDs是一类由人工合成或天然存在于环境中能改变生物体内分泌功能，可对生物体及其子代产生有害效应的化学物质。大量研究证明，EEDs可引起子代早产、低出生体重、肥胖、代谢紊乱、泌尿生殖系统异常等［6-7］。研究发现对人体损害较大的蓄积EEDs为有机氯农药（OCPs）、双酚A（BPA）及邻苯二甲酸酯类（PAEs）。罗家有［8］指出，农业用药类化学物，尤其是OCPs，是出生缺陷发生的重要因素之一，OCPs进入人体后可以干扰甲状腺素、雌激素、雄激素、胰岛素及神经内分泌系统的正常作用，从而间接影响人体内的生殖系统、心血管系统和代谢系统的正常运转，进而导致出生缺陷。有研究证实，曾经暴露于DDT及农药六氯苯（六六六）的产妇血中的血清促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）和脐带血中FSH、黄体生成激素（LH）、E2与体内DDT及六六六的残留水平呈正相关，即有明显剂量-效应关系；然而产妇血中的LH与脐带血中的P则与体内两种干扰物残留水平浓度呈负相关，也存在剂量-效应关系，表明DDT及六六六在机体内会干扰正常的性激素水平；除此之外，也检测到胎盘组织（α-ER、β-EP、GnRH）和脐带组织中（α-ER、β-EP）相关基因mRNA的表达水平也与体内DDT和六六六的残留水平呈正相关，即存在剂量-效应关系，结果表明OCPs可破坏体内正常激素水平并干扰相关基因表达，从而进一步导致生殖障碍和子代出生缺陷［9］。翟青枝等［10］和王晓蓉［11］的研究发现甲氧滴滴涕（MXC）暴露，可降低孕鼠子宫着床成功数；着床后MXC则对胚胎具有胚胎毒性，导致死胎、吸收胎等不良妊娠结局增加，出生缺陷也随之增加。谢军等［12］对妊娠孕鼠进行BPA染毒发现，BPA可诱发胚胎发育异常，导致其产生多种畸形；且光镜下发现BPA可以依靠其脂溶性透过胎盘屏障，对胚胎细胞产生损害作用，使胚胎产生异常分化。同时也有体外实验研究发现，随着BPA浓度增加，胚胎在体外的生长发育受到的影响越来越严重，呈现出剂量-反应关系；并可诱发胚胎出现卵黄囊生长和血管分化不良、生长缓慢和形态分化异常，导致出生缺陷［13］。BPA还可诱发机体发生生殖功能降低，发育异常（男性生殖器畸形、儿童行为/神经发育异常），代谢紊乱（甲状腺功能紊乱、2型糖尿病）及其他疾病（心血管疾病、肾脏损伤、炎症及免疫系统紊乱）［14］。大量临床试验及动物实验证实，PAEs进入机体后，可以穿透胎盘屏障进而对子宫内胎儿产生胚胎毒性。Shiota等［15］研究了日均接触剂量及高剂量PAEs类物质邻苯二甲酸二（2乙基己基）酯（DEHP）和二丁酯（DBP）暴露对孕鼠的有害影响作用，结果发现，高剂量的DEHP和DBP暴露会影响怀孕期间胎鼠的正常发育，出生胎鼠死亡率及出生体重与PAEs暴露剂量之间存在明显的剂量反应关系，预示着高剂量PAEs暴露会导致胎鼠的致畸率（出生缺陷发生率）升高。Latini等［16］对新生儿所作的一项调查研究中发现，新生儿脐带血中含有DEHP或MEHP的几率高达88.1%，表明PAEs日常接触的广泛性及其胚胎毒性；且在怀孕周期方面，MEHP检测为阳性的新生儿母亲比阴性的新生儿母亲怀孕周期短，这意味着PAEs可能会导致胎儿早产。Saillenfait等［17］通过动物实验发现具有抗雄激素作用的邻苯二甲酸二异辛酯（DIOP）会通过干扰雄激素依赖的生殖发育来影响孕鼠子宫中胎鼠的性别分化，导致吸收胎数量增加并会引起胎鼠生殖系统的严重畸变，出现出生缺陷。除此之外，研究证明PAEs还会对年幼或成年机体的生殖系统产生生殖毒性作用，导致曲细精管萎缩、精子数量减少、精子畸形、卵巢滤泡内环境稳态降低及粒层细胞凋亡，严重者可导致不孕不育［18］。

孕期母体营养不足也是导致出生缺陷发生的重要原因。研究发现孕期营养不足可导致后代早产及低出生体重几率增大［19-20］。很多流行病学研究发现低出生体重是尿道下裂发病的直接危险因素［21-24］。Akre等［25］研究也发现孕期孕妇缺少优质蛋白的摄入会增加尿道下裂的发病风险。孕期患病、服药及接受放射线的孕妇子代与对照组相比，出生缺陷的发病风险更高（P＜0.05）［26］。

2 遗传因素所致出生缺陷

遗传物质决定生物的发育性状，亲代可以将异常的遗传物质传给子代，从而可能导致其子代出现异常性状。遗传物质异常主要包括基因突变和染色体畸变。

2.1 基因突变 基因突变是由于DNA分子中发生碱基对的插入、缺失或替换，而引起的基因结构的改变。其可以发生在发育的任何时期，但致畸率较低。研究发现基因突变的产生与DNA复制、DNA损伤修复、癌变等有关，可能导致多囊肾［27］、肢体畸形［28］等。

2.2 染色体畸变 染色体畸变是指染色体数目的增减或结构的改变，即数目畸变和结构畸变。染色体数目减少的胎儿即单体胎儿存活率非常低，绝大部分在胚胎期就已经死亡，存活下来的也常伴有畸形，如先天性卵巢发育不全（Turner's综合征）［29］；染色体数目增多也可以导致畸形，多为三体型，如13，18，21三体综合征，多表现为生长迟缓、智力低下、反应迟钝等［30］。

染色体结构畸变是指染色体断裂并以异常的组合方式重新连接，其类型分为缺失、重复、倒位、易位等。如X染色体脆性部位断裂引起的脆性X染色体综合征［31］，7号染色体编码弹性蛋白基因区域缺失引起的Williams综合征［32］及5号染色体短臂末端断裂缺失引起的猫叫综合征，多表现为生长迟缓、行动不便、精神迟滞等［33］。

3 环境因素与遗传因素交互作用所致的出生缺陷

大部分的出生缺陷是由环境与遗传因素交互作用引起的，约占出生缺陷总发生率的65%左右［1］。全国发病率较高的出生缺陷为先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）、唇裂、畸形足、神经管缺陷（neural tube defect，NTD）、尿道下裂、唐氏综合征等。

3.1 CHD CHD是最常见的出生缺陷之一，也是导致胎儿流产和新生儿死亡的重要原因。CHD是一种多因素疾病，由胚胎期遗传因素和环境因素的共同作用，导致心脏血管发育异常，其活产儿发病率为6‰～10‰［34］。每年我国约新增 11.4万患CHD的新生儿［35］，其中35%左右在婴儿期死亡［36］。约有20%CHD的病因已查明，如遗传综合征及一些致畸化学物，但大多数CHD的致病因子还不明确。Wang等［37］研究发现CHD的发病具有家族聚集性，且一代亲属的发病风险大于二代亲属；相对于父亲患病，母亲患CHD更易导致后代患CHD且后代中女孩比男孩要更易发病；孕期入住新家、工作或居住地剧烈噪音、室内焚烧取暖、吸烟、饮酒、妊娠早期呼吸道感染以及孕早期先兆性流产等均是后代患CHD的环境危险因素，与散发式的CHD患者相比，孕早期先兆性流产更易导致家族聚集性CHD发生。Li等［38］通过建立基因-基因交互作用模型，基因-环境交互作用模型研究胎儿、母亲及环境三方的交互作用，研究发现基因-环境交互作用模型未见有统计学差异，而发现胎儿rs625879（BHMT2）、母亲rs8177441（GPX3）和rs2169650（GSTP1）位点多态性与CHD发生有关联，并对疾病的发生产生联合作用。

3.2 非综合征性唇腭裂（NSCL/P） NSCL/P是指不伴发其他系统器官畸形的，不在综合征之内的唇裂、唇裂合并腭裂或单纯腭裂的总称，是一种常见的出生缺陷。Wu等［39］通过分层分析550个亚洲和欧洲的患NSCL/P的孩子及其父母，发现欧洲291个病例-父母组不存在基因-环境交互作用，而259个亚洲病例-父母组则存在基因-环境交互作用即SLC2A9和WDR1位点多态性可以和孕期吸烟暴露交互作用增加NSCL/P的发病风险。Skare等［40］使用一种新型混合统计方法（将病例对照研究与子代及父母亲研究相结合）探索334个常染色体唇腭裂候选基因与母亲孕早期环境暴露（吸烟、酒精摄入、咖啡、叶酸补剂摄入、含叶酸食物的摄入及维生素A）；除了分层分析中T-box4基因与摄入含叶酸食物对NSCL/P发生显示有基因-环境交互作用外（P=0.0496），334个常染色体候选基因与6种孕早期环境暴露因素之间在总体对NSCL/P的发生上并无基因-环境交互作用。Li等［41］发现新生儿miRNA-140基因rs7205289位点CA/AA基因型突变与母亲孕早期被动吸烟可能有交互作用并通过在上腭发育阶段降低miRNA-140表达促进NSCL/P的发生。研究者对母亲孕早期吸烟与细胞色素P4501A1（CYP1A1）及谷胱甘肽转移酶（GSTT1）基因多态性之间交互作用与后代单纯性唇腭裂的发病风险的关系进行研究，结果发现单纯性唇腭裂的发生与母亲孕早期吸烟或CYP1A1及GSTT1基因多态性之间并无关联，但孕早期吸烟和GSTT1基因缺失型的母亲其后代发生唇腭裂的风险与不吸烟及野生型基因的母亲相比显著增加（OR=3.2；95%CI：0.9～11.6）；而母亲和后代同为GSTT1基因缺失型时后代唇腭裂发病风险是两者均为野生型基因的5倍（OR=4.9；95%CI：0.7～36.9））［42］。Wu等［39］研究发现人类相关转录基因2（RUNX2）的5个SNPs与NSCL/P的发生有关联，同时发现其有8个SNPs与环境吸烟暴露之间存在交互作用并可能会增加NSCL/P的发病风险。3.3 畸形足 肢体畸形包括指（趾）、掌骨和跖骨、腕骨和跗骨、肢的长骨发育异常而造成的畸形，畸形足是肢体畸形高发的一类。

随着人类基因组的研究，学者们认为畸形足的发生主要与一些基因突变有关，如HOX基因、DLX5基因、GLI3基因等［43］。Honein等［44］通过研究畸形足患儿及对照组的母亲在孕早期的吸烟状况及是否有畸形足家族史，发现这两种危险因素可显著增加后代患畸形足的风险并且两者之间有可能存在交互作用。Bacino等［45］通过系统分析有关畸形足可能的致病基因、环境危险因素及基因-环境交互作用发现，孕早期吸烟、有畸形足疾病家族史及受教育程度高低与畸形足的发病有关联；PITX1、TBX4基因突变也有可能导致畸形足的发生；基因-环境因素交互作用最终可能会导致血管和肌肉骨骼发育不正常，发展为畸形。

3.4 NTD NTD是中枢神经系统发育异常的一种出生缺陷性疾病，也是一种在环境因素影响下的基因遗传病。有研究报道，大鼠孕期叶酸摄入不足可能会通过阻滞胚胎发育而加大携带Pax3突变基因胎鼠患NTD的风险［46］。Etheredge等［47］通过调查问卷及DNA基因分型研究发现，在孕妇叶酸摄入最低组，携带孕妇叶酸还原酶SNPs rs1476413、rs1801131和rs1801133的婴儿NTD发病风险明显降低；当母亲孕期叶酸摄入量低时，携带叶酸还原酶SNPs rs2236224、rs2236225和rs11627387的婴儿NTD发病风险大大增加，但携带胸苷酸合成酶SNP rs2847153的婴儿NTD发病风险却明显降低。一些研究还发现孕妇体内叶酸载体酶（SLC19A1）的减少和NTD的发生有关联。Pei等［48］研究发现母亲 SLC19A1 rs1051266 位点GG/GA突变与孕妇孕早期发烧存在交互作用，并对NTD的发生有潜在影响。

3.5 尿道下裂 尿道下裂是男性泌尿生殖系统最常见的先天畸形之一，以尿道皱褶不完全融合致尿道沿腹侧异常开口为特征，大部分是散发的、无遗传和家族史的单纯性尿道下裂。尿道下裂的发生与FGF8，FGFR2，AR，HSD17B3，类固醇5α还原酶2（SRD5A2），ESR1，ESR2，激活转录因子3（ATF3），MAMLD1，DGKK，MID1，CYP1A1，GSTM1和GSTT1等的单核苷酸多态性有关，同时环境暴露因素如EEDs的暴露、低出生体重、母亲高血压及子痫前期与后代尿道下裂发生有关［49］，但研究基因与环境因素之间交互作用的文献较少。有研究报道母体SRD5A2基因的rs523349位点与孕期雌激素暴露及母亲高血压之间存在基因-环境交互作用；ATF3的rs11119982位点与孕期暴露因子之间存在基因-环境交互作用，并且都可增加后代尿道下裂的发病风险［50］。Zhang等［51］通过对现有相关文献进行Meta分析发现SRD5A2 V89L的基因突变为尿道下裂的遗传危险因素（OR=1.91，95%CI：1.13～3.23）。Qin等［52］通过研究证实参与EEDs代谢的基因（CYP17A1，AHR，ARNT2，CYP1A2）发生基因突变后可能增加尿道下裂的发生风险（OR=2.2，2.3，3.4，4.5）。

3.6 唐氏综合征 唐氏综合征即21三体综合征，是最早被确定的染色体病，60%患儿在胎内早期即夭折流产，存活者有明显的智能落后、特殊面容，生长发育障碍和多发畸形。廖亚平等［53］研究表明孕妇叶酸-同型半胱氨酸通路基因多态性（特别是亚甲基四氢叶酸还原酶的T等位基因突变）可升高体内同型半胱氨酸的水平及降低叶酸水平，并且此类突变被证实是亚洲人群唐氏综合征的发病危险因素之一，但却不是欧洲人群唐氏综合征的发病危险因素。Sukla等［54］通过研究发现很多孕期致病危险因素都可以单独或联合作用于孕妇，从而增加后代患唐氏综合征的可能性，特别是由基因和环境交互作用而影响体内叶酸、同型半胱氨酸及维生素B12的水平，进而引起后代基因型的改变，导致疾病发生。

综上所述，出生缺陷根据其发病原因可大致分为遗传因素与环境因素及遗传-环境因素交互作用三种类型，并且主要由遗传-环境交互作用所导致。近年来，随着环境污染的加重，出生缺陷的发病率也持续增高，故如何预防出生缺陷发病得到越来越多人的重视。目前，出生缺陷的预防措施主要采取三级预防策略：一级预防（孕前干预）；二级预防（产前干预）；三级预防（出生后干预）。研究人员应从单一的环境危险因素研究或遗传因素研究转移到遗传-环境因素交互作用方向上，深入了解出生缺陷的发病机制，尽可能降低新生儿的出生缺陷率，并降低出生缺陷患儿的死亡率，制定更加科学有效的预防手段和措施。

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Roles of Environmental and Genetic Factors and Their Interaction in the Occurrence of Birth Defects

ZHANG Kang1，MA Mingyue2*
（1.Postgraduate of Grade 2015， Shenyang Medical College， Shenyang 110034， China； 2.Department of Hygiene Toxicology）

Birth defect is mainly caused by environmental factors， genetic factors and environmental-genetic interactions.Many exposure factors in the environment， such as environmental endocrine disruptors， maternal nutritional deficiencies， maternal diseases and mothers'lifestyles （smoking， drinking， etc.）， can act on embryos or fetuses directly or indirectly， which affect their normal development and lead to birth defects.Genetic abnormalities include genetic mutations and chromosomal aberrations，which can be passed from parents to offspring and may lead to birth defects.This review summarized the main environmental and genetic factors related to birth defects，and discussed the roles of environmental-genetic interactions in the pathogenesis of several birth defects with high incidence.

birth defect； environmental risk factor； gene polymorphism； interaction

R722.1

A

1008-2344（2017）06-0514-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.06.017

辽宁省自然科学基金项目（No.2015020397）；沈阳医学院科学研究基金（No.20145065，20151001）

马明月（1970—），女（汉），教授，硕士生导师，研究方向：发育毒性与出生缺陷.E-mail：mamingyue@symc.edu.cn

2017-06-06

（毛亚萍编辑）