LASIK术后并发角膜扩张的研究进展

宋耀文, 贺 瑞(山西医科大学第一临床医学院眼科，太原 03000； 山西省眼科医院准分子激光科; 通讯作者，E-mail: he.r@63.com)

关键词： 准分子激光原位角膜磨镶术； 角膜扩张； 剩余基质床厚度

LASIK术后并发角膜扩张的研究进展

宋耀文1, 贺 瑞2*(1山西医科大学第一临床医学院眼科，太原 030001；2山西省眼科医院准分子激光科;*通讯作者，E-mail: he.r@163.com)

关键词： 准分子激光原位角膜磨镶术； 角膜扩张； 剩余基质床厚度

LASIK术起源于1990年，迄今已有20余年的历史，它的安全性以及有效性已经得到了认可[1-4]。但是，LASIK术也会导致一些并发症，其中LASIK术后并发角膜扩张是一种非常严重的并发症[5]。它是一种角膜中央区域向前凸出且持续性变薄，形成圆锥形改变，并产生高度不规则散光，高度近视，视力严重下降，配镜无法有效矫正的角膜病变。据报道，LASIK术后角膜扩张的发病率约为0.01%-0.25%[6-10]。

目前对于LASIK术后并发角膜扩张的研究主要集中在发病因素与治疗两方面。对于较早期的角膜扩张(即亚临床期：无症状、矫正视力较好、临床检查阴性)，诊断还是比较困难，如果在角膜扩张的患眼上进行LASIK术，会导致患者的病程加快[11]。一旦发生角膜扩张，患者的视力会明显下降，严重影响患者的生活质量，必须通过镜片矫正或手术治疗来提高患者的视力。因此，研究清楚LASIK术后并发角膜扩张的发病因素与治疗方法对于能及时发现亚临床期的患者并加以干预、提高治疗的疗效具有重要意义。本文主要针对上述两方面内容作一综述。

1 LASIK术后并发角膜扩张的发病因素

目前研究认为，LASIK术后并发角膜扩张的发病因素主要与以下几方面有关。

1.1 术前患有亚临床圆锥角膜或顿挫型圆锥角膜

亚临床圆锥角膜或顿挫型圆锥角膜矫正视力是正常的，加上这两种病症角膜地形图形态或中央角膜厚度(central corneal thickness,CCT)改变不明显，所以在以前经常会被漏诊[12]。如果患者在LASIK术前就患有亚临床圆锥角膜或顿挫型圆锥角膜，那么在术后即使是由于病情的自然进展也会发展为角膜扩张，因此必须通过术前检查排除这两种疾病的患者。其实以往的基于Placido环原理的角膜地形图也能够发现一些早期的角膜扩张改变，它能够显示出一些尚未出现明显异常的不规则形态，比如下方变陡(inferior steepening)、非对称性领结图形(asymmetric bow tie patterns,ABT)，但是灵敏度偏低。

目前Pentacam三维眼前节分析系统的双眼Belin角膜扩张分析检测软件设计出一个和角膜正常部分更接近的参考面，可以更明显地将病变部位凸显出来。具体而言，该软件将角膜上高度较高的中心点从“参考面”的计算中排除，再将周边4.0-8.0 mm区域内的所有高度信息重新计算得到新的“增强型最佳拟合球面”。新的参考面高度值就会更接近于周边角膜的高度值，从而将角膜锥形凸起部分更加凸显出来，极大地提高了亚临床期角膜扩张诊断的灵敏度。徐漫等[13]选取了角膜扩张患者46例(46眼)为研究对象,其中临床期组23例23眼,亚临床期组23例23眼,同时选取了正视或低度近视50例(50眼)为对照组，对每个患者进行了双眼Belin角膜扩张分析检测。结果表明亚临床期组与对照组的角膜后表面差异偏差值(deviation of back elevation difference map,Db)、角膜平均进展差异偏差值(deviation of average pachymetric progression,Dp)的两两差异均有统计学意义(P<0.05)，ROC曲线(receiver operating characteristic curve)结果也证实Belin检测软件的Db值、Dp值对于早期圆锥角膜的鉴别具有非常好的敏感性与特异性。

1.2 剩余基质床厚度(residual stromal bed thickness,RSBT)低，角膜生物力学稳定性被破坏

在LASIK术中，RSBT到底应保留多少为安全目前尚无统一结论。可以确定的是，RSBT偏低，角膜生物力学稳定性将难以维持。

角膜是具有黏弹性的生物力学材料。角膜扩张使角膜变形、角膜弹性发生改变。从2005年开始，眼反应分析仪(ocular response analyzer,ORA)被用来作为一种测量角膜生物力学特性与眼压的仪器，相比其他同类型仪器，它对于角膜厚度和角膜材质属性变化的敏感性更高。更重要的是，这种仪器能够感应出角膜滞后现象，滞后现象是指在仪器产生的交变应力作用下应变变化落后于应力变化的过程。具体而言，眼反应分析仪利用具有会聚性且脉冲接近于20 ms的气流冲击角膜表面，这种短暂的气流使得角膜向眼内方向移动，变为平坦进而成为凹陷状态。当气流压力减小时，角膜重新变为平坦状态并且恢复原始形态。与此同时，一种红外光线在角膜表面发生反射。当角膜经历平坦状态时，红外光线探测到的信号最强。这就使得ORA能够检测角膜凹陷和恢复时经历两次平坦状态的整个过程。这两次平坦状态作用于角膜的力(即压力P1与反作用力P2)是不一样的，P1高于P2，P1与P2的差别即滞后量。而ORA的测量参数主要就是角膜滞后量(corneal hysteresis，CH)，还有角膜阻力因子(corneal resistence factor,CRF)。CH代表角膜黏滞性，CRF代表角膜总体硬度。

据研究表明，LASIK术后角膜CH、CRF会降低[14]。我科[15]曾选取了行LASIK术的40例(80眼)患者分别于术前、术后1月、3月、6月、12月进行了随访,使用ORA分别测得各时间段的CRF值与CH值。40例患者术后各时间段与术前相比，CRF和CH的差异均有统计学意义(P<0.05)。张琳等[16]对20例患者(38眼)分别于术前及术后1周、1月测量CH、CRF值变化，结果表明CH由术前的(9.92±1.27)mmHg变为(7.89±1.16)mmHg,CRF由术前的(10.96±1.53)mmHg变为(7.63±1.21)mmHg,差异均有统计学意义(P<0.05)；并且其CH、CRF的变化量与切削深度呈正相关(P<0.05)。以上研究均说明LASIK术降低了角膜的生物力学性能，且切削越多，对角膜生物力学的稳定性影响越大。Guirao等[17]研究了角膜生物力学中的弹性因素对于LASIK术后角膜曲率由中度值逐渐变化为角膜扩张形态发挥的作用，该研究表明，LASIK术中，角膜切削引起了角膜后表面的弹性形变，导致角膜后表面向前膨出并且曲率变大。尤其在RSBT低(<250 μm)存在的情况下，角膜不能抵抗眼内压的作用，使后表面向前膨出的趋势更加明显，发生术后角膜扩张的风险增加。

Dawson等[18]研究证实角膜的五层结构所表现出的生物力学特性并不相同，对角膜维持自身形态以及表现出的抗张力强度起主要作用的是前弹力层以及基质层，角膜组织所在的深度与角膜组织张力呈负相关。角膜的组织张力由强到弱依次为前弹力层、基质层的前40%、基质层中间的40%-90%、基质层的后90%至后弹力层。Randleman等[19]也研究表明，角膜细胞密度在角膜基质的前10%最大，后40%最小；角膜组织张力在角膜基质的前1/3最强，后2/3最弱。正常眼角膜在行LASIK术后，角膜细胞密度在后部角膜基质层下降更明显。而且，角膜瓣对于角膜组织张力的维持不起作用。综上所述，RSBT的确应保留足够的厚度。

目前学界普遍认为，RSBT至少保留250 μm才是安全的[20-21]。但这一数值也遭到了一些学者的质疑。在Randleman等[19]研究中，LASIK术后角膜扩张病例组(171眼)中，RSBT平均为256.3 μm(170-419 μm)， 有62例RSBT是大于250 μm的。而Randleman等[22]的另一项研究中，一组由100只高度近视眼(>-8 D)组成的健康眼组中，46%的术眼RSBT小于250 μm。

国内杜之渝等[23]随机抽取了接受LASIK术的患者117例(227只眼)，对其术前及术后1个月、3个月、6个月、1年、2年的Orbscan Ⅱ角膜后表面曲率检测结果进行比较。结果表明，LASIK术后角膜后表面RSBT<300 μm者在术后3个月到1年内角膜前膨趋势比较明显，>300 μm者比较稳定，因此300 μm才是一个安全的数值。但Sonal等[24]也曾报道1例LASIK术后RSBT为342 μm的患者，在术后4年被诊断为角膜扩张。

而我科曾将兔眼按照不同RSBT行LASIK术[25]，将RSBT依照残余30%，50%，70%分为A、B、C三组，结果表明，A组角膜切削区中央部较周边部膨隆，B、C组均未发现膨隆及角膜扩张。因此考虑LASIK术后RSBT保留术前CCT的50%以上便可，而无需将RSBT的安全值设为具体数值。但是兔眼的角膜厚度要低于人眼，并且其角膜生物力学特性与人眼不同，因此该结论是否适用于人眼角膜有待进一步证实。

由于RSBT值不能过低，应注意两方面问题：①重度近视慎重手术：重度近视(>-10.00D)由于在LASIK术中切削过多的角膜组织，导致RSBT更低，发生术后角膜扩张的风险大。Condon等[26]报道有1只重度近视眼并发了术后角膜扩张，该患眼术前屈光度-28.00 D，黄斑区可见漆裂纹，经分析由于在术中制作角膜瓣的厚度超过了预期，同时也切削了过量的角膜组织，从而导致术后角膜扩张的发生。②切削深度不宜过大：不论术前度数如何，术中控制切削深度都应是术者该关注的问题。Tatar等[27]选取了28例(42眼)在LASIK术后并发角膜扩张的患者，将切削深度过深(>75 μm)、顿挫型圆锥角膜、术前高曲率(>47D)等列为发病危险因素分析，分别计算符合各项危险因素的术眼与总眼数的比值。其中有16眼切削深度>75 μm，比值48.5%(42眼中还有9眼未显示任何危险因素，未计算在内)，在各组比值中位列第一。故认为切削深度过深是术后发生角膜扩张最主要的危险因素。

1.3 PTA值偏高

PTA的全称是percent tissue altered,意为术中剩余基质床以上的角膜组织所占角膜总厚度的百分比，计算公式是PTA=(角膜瓣厚度+切削深度)/术前CCT。Santhiago等[28]进行回顾性研究，选取了术前角膜地形图测量角膜前后表面均正常但术后发展为角膜扩张的患眼30例作为病例组，同时选取了LASIK术后至少已复查3年且无任何并发症的术眼174例作为对照组进行研究。结果表明，病例组相对于对照组的PTA值绘制的ROC曲线上，PTA=40%时曲线下面积最大，对应的灵敏度为97%，特异度为89%；在病例组，29例患眼的PTA≥40%，占总例数的97%，比例在致病危险因素中列第一位；而在对照组中，PTA≥40%的例数占总例数的比例仅为11%，两组相比差异有统计学意义(P<0.000 1)；OR值为223.3，即PTA≥40%的术后患者中，发生术后角膜扩张的危险性为PTA<40%的患者的223.3倍。故而结论表明PTA≥40%是发生LASIK术后角膜扩张的重要因素。

在Santhiago等[29]的另一项研究中，选取了术前角膜地形图表现疑似圆锥角膜、术后确诊为角膜扩张的患眼57只(疑似病例组)、术前疑似但术后随访3年未发生角膜扩张的患眼32只(疑似对照组)、术前角膜地形图无异常但术后发展为角膜扩张的患眼30只(正常角膜地形图病例组)进行研究，结果表明：①PTA与LASIK术后角膜扩张的发病风险之间有显著相关性，并且该相关性在所有危险因素中位列首位；②术前角膜地形图应与PTA结合判断患者术后并发症风险。术前角膜地形图正常，PTA不应高于45%；术前角膜地形图异常，PTA不应高于36%-39%。

Giacomin等[30]也提出，高PTA值是术前角膜地形图正常的患者在LASIK术后并发角膜扩张最显著的危险因素，并且PTA值由于同时考虑了患者的角膜瓣厚度、切削深度等，因此在判定术后发病风险时，更适合作为个体化评估的参数，而且该研究进一步指出，相对于切削深度，角膜瓣厚度对于术后角膜扩张的发生起到了更大的作用。

1.4 中央角膜厚度(CCT)

CCT主要需要注意两点:CCT的数值以及两眼相差的差值。CCT需达到一定的数值才能保证术后留下足够的剩余基质床组织来维持安全厚度。目前多数学者认为，术前CCT至少需大于450 μm[31]，但是Taneri[32]等认为，术前CCT低于490-500 μm就是一个相对的警戒值，需要引起术者的注意。

此外，Saad等[33]报道1例术后2年并发角膜扩张的患者，可排除目前已知的发病危险因素，唯一可疑的因素便是双眼CCT相差20 μm(右550 μm，左570 μm)，因此术前双眼CCT不对称有可能也是引起术后角膜扩张发生的危险因素之一。但该类报道较少，因此双眼CCT差值多少应被视为异常还需进一步研究。

角膜扩张的发生除与上述因素有关外，还有一些致病因素，诸如年龄，有学者认为，手术年龄小于25岁甚至30岁有更大的风险在术后患角膜扩张[7,28]；其他的还有诸如遗传以及术后揉眼、过敏甚至学习时间过长等[34]也是发生角膜扩张的危险因素，这也应该引起手术医师的重视,对术后病人应做好宣教。除此之外，还有一些角膜扩张的发生并不具备上述列举的这些因素，这需要我们在工作中进一步研究，以期提高手术的安全性。

2 LASIK术后并发角膜扩张的治疗方法

2.1 早期角膜扩张的治疗方法

目前，早期角膜扩张的治疗方法主要有以下三种：角膜基质环植入术(intrastromal corneal ring segments,ICRS)、角膜胶原交联(corneal collagen cross-linking)、硬性透氧性角膜接触镜(rigid gas permeability contact lenses,RGP)。

2.1.1 角膜基质环植入术(intrastromal corneal ring segments,ICRS) ICRS是一种非激光矫正中低度近视的方法。其原理是通过在旁中央区的角膜层间2/3深度植入由PMMA材料(聚甲基丙烯酸甲酯)制成的一对半环或一个圆环使该区角膜局部隆起，使角膜中央区变平，屈光力减弱，从而达到控制角膜扩张发展的目的。该方法的适应证为等效球镜度在-5.00 D以内(散光度在-1.00 D之内)，角膜曲率在40-49 D之间，术前CCT>470 μm，有接受手术的主观愿望[35]。目前该方法得到了广泛应用，可以提高LASIK术后并发角膜扩张患者的视力[36-41]。但其远期疗效有待进一步研究。

2.1.2 角膜胶原交联(corneal collagen cross-linking) 交联技术最早被报道于20世纪末[42]，是一种新型的应用于临床的角膜成形术，其基本原理是光敏剂—核黄素(即维生素B2)在365 nm波长的紫外光作用下，被激发到三线态，从而产生以单线态氧为主的活性氧族，活性氧族可以与各种分子发生反应，诱导相邻的胶原纤维的氨基间发生化学交联反应，形成新的共价连接键，从而增加了胶原纤维的组织机械强度和抵抗角膜扩张的能力。李刚等[43]选取了13例(22眼)进展期圆锥角膜病例进行了角膜胶原交联治疗，术后12月裸眼视力与最佳矫正视力均有提高，最大曲率值(Kmax)与散光值降低，角膜厚度与术前比较无明显差异。故认为角膜胶原交联可以阻止早期角膜扩张的发展。该法需保证去除上皮后残余角膜厚度大于400 μm，因为只有足够的角膜基质厚度才可以保证角膜内皮细胞在治疗过程中不受损伤[44]。

2.1.3 硬性透氧性角膜接触镜(rigid gas permeability contact lenses,RGP) RGP光学性能良好，矫正视力清晰，尤其对矫正角膜散光效果尤佳。通过RGP镜片的矫正可以控制LASIK术后并发角膜扩张的进展，轻、中度角膜扩张可佩戴球性RGP镜片，重度角膜扩张也可佩戴与角膜形状相符的角膜扩张专用镜片[45,46]。

2.2 晚期角膜扩张的治疗方法

待疾病发展到晚期时，角膜移植是唯一安全有效的方法。角膜移植可分为板层角膜移植与穿透性角膜移植两种术式。板层角膜移植术可以保留患者自身的部分角膜组织,如后弹力层与内皮细胞层。随着角膜移植手术的不断发展，穿透性角膜移植术相比以前呈减少趋势，不少学者多主张尽量采用板层角膜移植术[47]。但术后患者的视功能还是会受到影响，例如会出现矫正视力不理想、眩光等[48]。

综上所述，最理想的还是根据已知的发病危险因素，在LASIK术前就及时排除可能在术后发生角膜扩张的患者，绝对要避免在角膜扩张患眼上进行LASIK手术。此外，要在疾病早期采取必要的治疗，防止病情加重。

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宋耀文,男,1984-10生,在读硕士,医师,E-mail:784354153@qq.com

2016-12-26

R779.6

A

1007-6611(2017)01-0081-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.01.019