多囊卵巢综合征遗传和胰岛素抵抗的临床研究进展

王 莉，王恩浩，谢 璇

（1.徐州医科大学，江苏 徐州 221000；2.南通大学医学院，江苏 南通 226001）

PCOS现在被认为是复杂的多基因紊乱性疾病，遗传变异与环境影响相互作用是导致不同的PCOS表型的主要原因[1]。然而，尽管在全基因组关联研究方面做出了巨大努力，但寻找导致这种关联的基因是异常困难的，并且仅有少数遗传变异体和突变的关联在不同PCOS患者群体中得到证实。

PCOS的家族聚集可能与某些环境因素有关，这些因素只存在于受影响的家庭中，并且可能启动表观遗传机制，即由染色体变化引起的稳定遗传表型 DNA序列的改变。表观遗传的启动主要发生在在胎儿和儿童发育期间，长期暴露于环境中的化学品、某些药物以及饮食都可能对PCOS起到很大的作用。妊娠期间的损害，如母亲高血压，糖尿病或吸烟等，可能诱发胎儿宫内发育迟缓。由于代谢功能从基因水平发生变化，这些婴儿容易出现胰岛素抵抗，并可能在儿童时期出现超重，高血压，葡萄糖耐受不良以及功能雄激素过多症等[2]。在PCOS晚年，特别是当他们暴露于环境因素，如久坐的生活方式和富含饱和脂肪的饮食时会出现上述症状。这些因素可能会聚集在特定的家庭中，因为父母的习惯会严重影响后代的运动和饮食习惯。

尽管宫内发育受限对PCOS发育的影响是有争议的，因为多囊卵巢也出现在母体雄激素过多和肥胖的女性身上，但是大量证据表明，早产前暴露于雄激素过多会导致子代中永久PCOS样表型。这种永久性PCOS样表型的特征是黄体生成素分泌过多，这是由于下丘脑对类固醇负反馈的敏感性降低以及由于腹部肥胖增加引起的相对胰岛素抵抗[3]。因此，从胎儿期、幼儿期、成年期甚至更年期雄激素过量可能对受这种疾病影响的女性产生负面影响。目前的证据表明，更年期后PCOS患者的雄激素过多和胰岛素抵抗仍然存在，但这些症状在卵巢功能下降后可能会减弱。此外，暴露于环境的毒素，例如模仿内源性激素和晚期糖基化终产物的内分泌干扰化学物质，可能会对生殖和代谢功能进行编辑，导致PCOS及其相关代谢功能障碍，特别是在此类暴露持续存在且在发育期间时。在临界发育期暴露于某些药物，尤其是抗癫痫药和情绪稳定剂丙戊酸钠时，可能会产生同样的结果，这种药通常与绝经前妇女的PCOS样表型相关，并在卵泡膜细胞培养中诱导基因组分子标记。重要的是要强调避免表观遗传引发因素和保护PCOS女性的健康习惯可能会改善胰岛素抵抗及其后果，至少在理论上它们的胎儿在怀孕期间会暴露于较不利的代谢环境中，在一定程度上阻止PCOS及其代谢合并症的非基因遗传。

胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症可导致PCOS雄激素分泌过多，有研究表明[4]，胰岛素作为卵巢中的促性腺激素可促进肾上腺分泌雄激素，并调节黄体生成素的脉动性。这些关联可能表明胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS的主要病理生理机制。然而，PCOS在胰岛素抵抗和高胰岛素血症女性中并不普遍。由于PCOS主要是高雄激素病症，越来越多的证据表明，雄激素过量不仅是该综合征的动脉瘤和皮肤表现的主要机制，而且还通过诱发腹部和内脏肥胖，推动PCOS女性的胰岛素抵抗和代谢功能障碍。此外，非靶向和靶向的研究表明，PCOS女性的内脏脂肪组织的基因组，转录组学和蛋白质组学图谱与健康女性的差异很大，并且与男性相似，这表明雄激素过量能够诱发其脂肪组织功能障碍。鉴于这些考虑，有人推测，PCOS是由雄性激素过量的恶性循环引起的，通过诱导胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素来促进腹部脂肪组织沉积和内脏肥胖，这进一步促进了卵巢和肾上腺的雄激素分泌。根据这一理论，女性患有更严重的卵巢功能障碍，无论是雄激素过多，还是排卵和月经功能障碍，都会有更严重的胰岛素抵抗，这与迄今大多数研究报道的结果是一致的。

[1] Chen,Z.J.Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3,2p21 and 9q33.3[J].Nat.Genet.2011,43:55-59.

[2] Azziz,R.PCOS in 2015:New insights into the genetics of polycystic ovary syndrome[J].Nat.Rev. Endocrinol.2016,12:74-75.

[3] 贺 飞,陈文信,李 红.肥胖与多囊卵巢综合征的关系探讨及肥胖型多囊卵巢综合征治疗的研究进展[J].河北中医.2016,37(9):1422-1431.

[4] 张 倩,吴伟华.胰高血糖素样肽-1治疗多囊卵巢综合征的最新进展[J].中国医师杂志.2016,18(12):1908-1910.