北美儿童非酒精性脂肪性肝病诊疗指南简介

曾 静，范建高

北美儿童非酒精性脂肪性肝病诊疗指南简介

曾 静，范建高

非酒精性脂肪性肝病；诊断；治疗；指南；儿童

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是与胰岛素抵抗和肥胖密切相关的，以肝脏脂肪过度堆积为病理特征的一种慢性肝脏疾病。NAFLD可以引起进展性肝纤维化，甚至导致终末期肝病。在过去10年中，NAFLD相关终末期肝病已成为成人进行肝移植的主要适应证之一。随着肥胖在儿童中广泛流行，NAFLD已经成为美国儿童最常见的肝脏疾病，无论是对普通的儿科医生还是儿科专家和卫生管理人员都构成了严峻的挑战。

1 指南起草的背景

北美地区用于儿童NAFLD管理的最佳实践指南尚不明确，2011年发布的相关指南主要是聚焦于成人NAFLD的管理。2012年发布了关于儿童NAFLD诊断方面的推荐意见，但是没有包括NAFLD的筛查、治疗及其对公共卫生等方面的影响。为此，北美儿童胃肠肝病和营养学会（NASPGHAN）邀请普通儿科、肝脏病学、胃肠病学、营养学、心脏病学、内分泌学和儿童肥胖管理方面的专家成立NAFLD专家委员会，起草儿童NAFLD的诊疗指南旨在系统阐述用于儿童NAFLD的监测以及临床护理等方面的推荐意见。

本指南的推荐意见主要通过回顾性复习近期发表的相关文献（截至2015年5月的Pubmed和EMBASE检索）以及其他学会发布的相关指南。在研究证据不足的领域，该专家委员会利用成员的集体经验提供相关的指导。该指南的推荐强度采用GRADE系统进行证据质量分级。本指南中提到的“儿童”包括0～18岁。

本指南适用于儿科领域的普通医生、儿童保健人员、胃肠病科医生、肝病科医生、内分泌科医生和心脏病预防专家。针对NAFLD儿童，本指南推荐了基于循证医学的临床干预手段。然而，临床医生需根据患儿的具体情况以及环境因素进行适当灵活的调整。

作者单位：200092上海市 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科

2 儿童NAFLD的定义和亚型

儿童NAFLD是指发生在18岁以前的慢性脂肪肝。NAFLD的诊断需要排除其他可以导致肝脂肪变的病因，包括遗传/代谢性疾病、感染、应用可致肝脂肪变的药物、饮酒或营养不良。在大多数儿童中，NAFLD与胰岛素抵抗、腹型肥胖或总体肥胖以及血脂异常（主要是甘油三酯增高、高密度脂蛋白胆固醇下降）相关。

根据肝脏组织学特征性改变，NAFLD分为非酒精性脂肪肝（NAFL，单纯性肝脂肪变性）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH，以肝脂肪变性、小叶炎症和肝细胞损伤为特征）。即使没有NASH的组织学证据，肝纤维化的出现也提示疾病严重。部分儿童会出现一种独特的病理类型，主要表现为门静脉周围的肝脏炎症损伤。这种“门静脉为主的NASH”对于未来临床事件的影响尚不明确，而且在成人中罕见。

3 儿童NAFLD的推荐意见

3.1 儿童NAFLD的筛查 儿童应该选择性的筛查NAFLD（B1）。筛查的儿童人群包括：①所有9～11岁的肥胖儿童（体质量指数BMI≥95%中位数）。②存在额外危险因素的超重儿童（85%≤BMI＜94%中位数），其中额外的危险因素包括：腹型肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病前期、糖尿病、脂代谢异常、睡眠呼吸暂停综合征（OSA）或有NASH/NAFLD 家族史（B1）。③建议尽早进行筛查的儿童人群主要包括：存在严重肥胖、NAFLD/NASH家族史或垂体功能减退等危险因素的年幼儿童（B2）。④NAFLD患儿的父母和兄弟姐妹如果存在相关的危险因素，包括肥胖、西班牙裔、胰岛素抵抗、糖尿病前期、糖尿病、血脂异常，也建议进行NAFLD筛查（C2）；目前，对于儿童NAFLD最佳的筛查方法是检测血清丙氨酸转移酶（ALT）水平，但这个方法存在较大的局限性（B1）。①血清ALT的检测结果应当根据特定性别的正常上限值来进行相关定义（女孩22U/L，男孩26U/L），而非个别实验室的正常上限值（A1）；②ALT持续3个月以上升高且幅度大于2倍正常值上限，应当进行评估是否存在NAFLD或存在其他导致慢性肝炎的病因（C1）；③由于ALT＞80U/L的儿童发生严重肝脏疾病的可能性较高，应当对其增加临床上的关注，同时进行及时的评估（C2）。④临床上常规使用的超声检查由于缺乏足够的敏感性和特异性，故不推荐作为儿童NAFLD的筛查手段（B1）；建议在后续随访中继续筛查NAFLD（C2）。①如果初始筛查结果正常，而NAFLD危险因素持续存在，应考虑每2～3年复查ALT水平（C2）；②如果NAFLD的临床危险因素的数量或程度逐渐增加，应考虑尽快进行再次筛查。危险因素包括体重增长过快或出现了其他增加NAFLD风险的医疗问题（例如，2型糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征）（C2）。

3.2 儿童NAFLD的诊断 在对怀疑存在NAFLD的儿童进行评估的同时，需排除可能导致血清ALT升高和/或肝脏脂肪变性的其他病因，并明确是否同时存在其他慢性肝病（A1）；肝活检评估NAFLD主要用于存在NASH和/或进展性肝纤维化的危险因素的儿童，具体危险因素包括更高的ALT水平（＞80U/L）、脾肿大和AST/ALT比值＞1，以及垂体功能减退症和2型糖尿病（B1）；超声检查由于敏感性和特异性较差，故不推荐用于明确或量化肝脏脂肪变性。但是超声可能对于其他肝病病因的评估有效，例如肝脏占位、胆囊疾病、门静脉高压相关改变等（B1）；CT检查由于存在辐射风险，不推荐用于明确或量化儿童肝脂肪变性（B1）。

3.3 儿童NAFLD的治疗 在更准确的无创评估NAFLD的生物标志物出现之前，建议使用血清ALT水平较基线的持续降低作为治疗反应的替代指标，特别是对于治疗持续时间≤1年的儿童（C2）；对于治疗时间≥2年的NAFLD儿童来说，将评估肝纤维化变化的情况作为疗效的评定标准是合理的，目前需要肝活检进行具体分期（C2）；改变生活方式是所有NAFLD儿童的一线治疗方案，包括改善饮食结构和增加体力活动（B1）；避免摄入含糖饮料旨在减轻肥胖（A1）；对于包括NAFLD患儿在内的所有儿童，都推荐增加中度和高强度的体力活动，并限制看电视的时间＜2 h/d（B1）；目前，治疗NAFLD尚无有效的药物或保健品推荐，因为都不能证明能使大部分NAFLD患者获益（C2）；由于在青少年群体中缺乏足够的证据，不推荐减肥手术作为NAFLD的特异性治疗方法。对于非肝硬化的NAFLD儿童，如果BMI≥35 kg/m2，同时合并其他严重并发症（例如，2型糖尿病、严重的睡眠呼吸暂停综合征、特发性颅内高血压），可选择进行减肥手术（B1）。

3.5 NAFLD儿童心血管疾病风险的管理 NAFLD患儿应该在明确诊断时，按目前儿童血脂指南来定期筛查脂代谢异常（B1）;推荐监测NAFLD患儿的动脉血压（B1）。

3.6 NAFLD儿童糖尿病前期和糖尿病的预防;推荐NAFLD儿童每年筛查糖尿病相关指标，包括空腹血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）水平。在临床高度怀疑糖尿病的情况下，建议缩短随访间隔。如果空腹血糖或HbA1c水平在糖尿病前期的范围内，建议做葡萄糖耐量试验（A1）。

3.7 儿童NAFLD的长期护理 推荐每年至少对NAFLD儿童进行1次随访，监测疾病进展情况并提供相关治疗（C1）；在提供生活方式咨询时，对于超重和肥胖儿童来说，更频繁的访问和更多的接触时间与他们更好的体重管理结果相关，因此可能也会使超重的NAFLD/NASH儿童获益（B1）；在首次肝活检后的2～3年后，再次行肝活检用于评估疾病进展情况（特别是肝纤维化）并指导治疗方案是合理的，特别是对于那些出现了新的或者有持续存在的危险因素的患儿，例如2型糖尿病、诊断时就存在NASH或肝纤维化等（C2）；除了对青少年进行标准的咨询教育外，健康护理人员还应该对他们进行过量饮酒与肝纤维化进展的潜在联系这一方面的教育（B1）；对NAFLD儿童的家庭成员，应告知二手烟暴露的风险；同时应劝告NAFLD青少年禁止吸烟及使用电子尼古丁吸入的装置（B1）；NAFLD儿童应常规接种甲型肝炎疫苗（B1）；NAFLD儿童往往已接种过乙型肝炎疫苗，如果没有接种则需进行免疫接种（A1）；NAFLD儿童在使用肝毒性药物之前，应检测其肝酶的基线水平。但尚无充足的证据指导在首次使用存在潜在肝毒性药物后监测肝酶的频率，所以目前应当根据基础肝病的严重程度和药物的相对肝毒性大小来指导监测（C1）；如果NAFLD儿童需考虑应用存在潜在的肝毒性药物，使用前进行肝活检以评估肝病的严重程度是合理的（C2）；应该注意儿童的心理问题，一旦发现，建议筛查这部分儿童NAFLD的存在（B1）。

[1]Vos MB，Abrams SH，Barlow SE，etal.NASPGHAN?Clinical Practice Guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic?fatty liver disease in children:Recommendations from the Expert Committee on NAFLD（ECON）and the North American Society of Pediatric Gastroenterology，Hepatology and Nutrition （NASPGHAN）.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2017，64（2）:319-334.

（收稿：2017-08-05）

（本文编辑：范建高）

Brief introduction of NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver?disease in children

Zeng Jing，Fan Jiangao.Department of Gastroenterology，XinHua Hospital，JiaoTong University School of Medicine，Shanghai 200092 China.

Nonalcoholic fatty liver disease；Diagnosis；Treatment；Guideline；Children

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.047

曾静，女，26岁，医学博士，住院医师。主要从事脂肪肝防治临床研究。E-mail:littleangel01@126.com

范建高,E-mail:fanjiangao@xinhuamed.com.cn