非酒精性脂肪性肝病：一种多系统疾病*

金沛桦，施军平

·述评·

非酒精性脂肪性肝病：一种多系统疾病*

金沛桦，施军平

非酒精性脂肪性肝病；糖尿病；动脉硬化；慢性肾病；高尿酸血症

近年来，随着生活条件的提高及生活习惯的改变，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正成为全球重视的健康问题之一。尤其在西方发达国家，NAFLD已经成为最常见的慢性肝病。在我国，随着经济生活的改善以及肥胖症和代谢综合征的流行，NAFLD的患病率正在逐年升高，并有向低龄人群发展的趋势。NAFLD作为一种慢性肝脏疾病，与病毒性肝炎相比,临床病程进展相对缓慢。NAFLD常见危险因素包括年龄大于50岁、肥胖、胰岛素抵抗或糖尿病。同时，NAFLD伴随的肥胖和糖尿病会增加肝癌的发生风险。越来越多的证据表明，NAFLD不仅仅引起肝脏相关的发病率和死亡率升高，同时也会增加NAFLD肝外器官并发疾病的发生率及死亡率[1]。NAFLD作为肝脏疾病可引起肝脏的结构及功能的改变，进展为肝硬化及肝衰竭，而且NAFLD患者的最常见的死因是心血管疾病及肝外恶性肿瘤。

1 NAFLD与糖尿病

NAFLD患者多合并有代谢紊乱因素，如肥胖、高血压、高血糖等的存在，同时NAFLD也是某些代谢性疾病的危险因素。NAFLD患者2型糖尿病（T2DM）发病率为11.1%，空腹血糖受损发生率为21.3%[2]。在T2DM人群中NAFLD患病率高达60%～80%[3]。越来越多的证据表明NAFLD与T2DM相互作用、相互影响，两者有“共同的土壤”-胰岛素抵抗（IR）[4]。NAFLD伴有肝性胰岛素抵抗，导致糖代谢紊乱，加剧血糖的波动[5]。研究表明NAFLD是T2DM的独立危险因素[6]。在一项对3189名人群为期4年的随访中发现，NAFLD组糖尿病的发病率为2073/10万，而非NAFLD组为452/10万[7]，证实了NAFLD会显著增加发生糖尿病的风险。糖尿病患者的胰岛素抵抗可引起外周脂肪过多分解、外周游离脂肪酸增多，进入肝脏的脂肪酸增加，过多的脂肪在肝内蓄积，诱发氧化应激及炎症介质的释放，引起肝内炎症的发生，促进NAFLD向肝硬化的进展以及不良事件的发生。糖尿病患者中慢性肝病的死亡风险比普通人群高2～3倍。一项对16万糖尿病患者随访3年的研究发现，糖尿病患者死亡的主要原因是心血管疾病和肿瘤，分别占所有死亡人数的34%和31%，慢性肝病死亡人数占2.3%。同时发现糖尿病患者死于慢性肝病风险高于普通人群，男、女标化死亡率（standard mortality rate,SMR）分别为2.47（2.19～2.78）和2.70（2.24～3.23）。在所有死于慢性肝病的糖尿病患者中，NAFLD占到了2/3，SMR为2.86（2.65～3.08），病毒性肝病和酒精性肝病分别为2.17（1.90～2.47）和2.25（1.98～2.54）[8]。目前，2型糖尿病患者促进NAFLD不良结局的机制尚未完全阐明，值得深入研究，早期诊断及治疗可以延缓NAFLD不良结局的进展，改善NAFLD可降低T2DM的发病率或通过治疗NAFLD可有利于T2DM患者的血糖控制，但仍需大量临床研究来证明。

2 NAFLD与心血管系统疾病（CVD）

NAFLD往往伴有血脂异常，主要表现为甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL-C）的升高和高密度脂蛋白降低，过多的游离脂肪酸不仅可在肝脏沉积形成脂肪肝，而且可损伤血管内皮细胞，导致或促进冠心病和动脉硬化的发生发展[9]。对4731名无心血管疾病史的成年人群随访3.9年后发现，NAFLD组与非NAFLD组冠状动脉钙化的年进展率分别为22%（95%CI 20%～23%）和17%（16%～18%，P＜0.001）[10]。一项大型荟萃分析显示，无论ALT是否升高，NAFLD较普通人群有更高的心血管疾病患病率，在排除年龄、性别、吸烟史、低密度脂蛋白和糖尿病史等因素后，NAFLD仍增加心血管疾病的发生风险（OR：1.50，95%CI=1.21～1.87，P＜0.001）[11]。这些研究表明，NAFLD是心血管事件发生的独立危险因素。同时，NAFLD与心血管疾病有共同的危险因素，与非NAFLD患者比，NAFLD患者血糖、LDL-C、尿酸等指标升高更明显，以及更缺乏运动和锻炼，更倾向于高脂肪和高热量饮食，这些均为动脉粥样硬化和冠心病发生的危险因素。因此，NAFLD与动脉粥样硬化和冠心病的发病密切相关，具体机制可能是长期高FFA血症引起的脂毒性引起β细胞损伤，加重IR，同时损害内皮型一氧化氮合酶的活性，导致一氧化氮产生减少，以致正常的血管收缩功能发生障碍[12]。也有研究认为心血管疾病在很大程度上也会影响NAFLD患者的临床结局[13]。临床研究发现NAFLD患者最主要的死亡原因并非原发性肝脏疾病，而是心血管疾病或者恶性肿瘤，但非酒精性脂肪性肝炎（NASH）（OR：5.71，2.31～14.13）及NASH合并晚期肝纤维化（OR：10.06,4.35～23.25）有更高的肝脏相关死亡率[14]，肝细胞凋亡更常见于NASH患者，脂肪变的肝细胞对自身程控性细胞死亡的易感性增强。这种脂毒性与代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）密切相关，且极有可能是MetS的原发病理生理基础。

3 NAFLD与慢性肾脏疾病（CKD）

NAFLD可通过多种炎症介质、促氧化剂的释放或通过胰岛素抵抗和血脂异常引起的动脉粥样硬化造成肾脏功能受损[15]。肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常这些都是NAFLD和CKD发生发展的共同的危险因素。同时，NAFLD在CKD的发生、发展中扮演了重要的角色。根据流行病学调查，NAFLD患者CKD年发病率约为1.2%[16]。越来越多的临床证据表明，NAFLD的严重程度与慢性肾脏病显著相关。在一项对174例经肝活检证实为NAFLD患者的研究中，24例（14%）出现CKD，NASH组（n=92）CKD患病率为21%，明显高于NAFL组（n=92）的6%[17]。这一研究表明脂肪肝炎症和纤维化程度越重，肾功能损害的风险越高。

4 NAFLD与高尿酸血症

高尿酸血症是NAFLD患者最常见的代谢合并症之一，50%～70%NAFLD患者伴有高尿酸血症。一项7年随访研究显示NAFLD患者发生高尿酸血症的风险较非NAFLD患者显著升高[18]。国内的一项大型研究显示NAFLD患者血清尿酸显著高于对照人群，NAFLD患病率与血清尿酸水平正相关；高尿酸血症显著增加NAFLD患病风险（OR 1.291，95% CI 1.067～1.564）[19]。研究发现高尿酸可通过导致线粒体损伤、内质网应激、胰岛素抵抗等多个途径引发NAFLD。高尿酸血症与NAFLD患病率的相关性受年龄和性别的影响，其主要原因可能与雌激素有关。但伴随的高尿酸血症是否对NAFLD患者肝脏产生不良结局，目前的研究结果仍不一致。这些研究提示高尿酸血症与NAFLD互为因果并互相促进对方发生发展，同时也提示两者可能有共同的上游机制。高尿酸引发NAFLD的上游机制与黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）表达及其活性升高有关，XO或许是治疗NAFLD的新靶点。

总之，NAFLD、T2DM、CVD、CKD三者拥有共同的危险因素，均与内脏性肥胖、糖代谢异常、胰岛素抵抗、血脂异常、高尿酸血症等有关[20]。在这样的背景下，四者互相影响，胰岛素抵抗及糖代谢紊乱既可以作为原发病因又可以作为脂肪肝的继发性改变，脂肪肝的出现又进一步加剧胰岛素抵抗。另一方面，肝脂肪变性伴随的血脂异常及过多的促动脉粥样硬化因子释放入血，不但参与动脉粥样硬化的进展，而且可能导致肾功能的损害[21]。因此，NAFLD可能成为糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病新的预测因素及防治目标[22]。目前，已有足够的证据表明NAFLD是T2DM的重要危险因素，但是否导致CVD和CKD的发生发展以及具体机制是什么，还有待进一步研究，可明确的是NAFDL患者CVD和NAFLD患病率快速增长，而CVD和CKD的出现也预示NAFLD患者的不良预后。因此，对这类患者需要更密切的监测，在进行治疗时应从全身的整体出发，多系统综合考虑，进行综合治疗。

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（收稿：2017-03-20）

（本文编辑：陈从新）

Nonalcoholic fatty liver disease:A multisystem disease

Jin Peihua，Shi Junping.Department of Hepatology，Affiliated Hospital，College of Medicine，Hangzhou Normal University，Hangzhou 310015，Zhejiang Province，China

Shi Junping,E-mail:13957121199@vip.126.com

Nonalcoholic fatty liver disease；Diabetes；Arteriosclerosis；Hyperuricemia

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.001

杭州市卫生计生科技计划重大项目（编号：2015ZD02）；王宝恩肝纤维化研究基金资助项目（编号：20131041）

杭州师范大学医学院肝病科

金沛桦，男，25岁，浙江中医药大学2015级硕士研究生。主要研究方向为脂肪肝的基础与临床研究。E-mail：594637923@qq.com

施军平，E-mail：13957121199@vip.126.com