钙黏素和整合素在卵巢上皮性癌中的研究进展
2017-04-01徐颖娟综述审校
刘 心 徐颖娟 杨 畅 综述 娄 阁 审校
钙黏素和整合素在卵巢上皮性癌中的研究进展
刘 心 徐颖娟 杨 畅 综述 娄 阁 审校
卵巢上皮性癌(EOC)是妇科癌症中最致命的恶性肿瘤。在过去的30年间,虽然诊断和治疗水平取得了进展,但是卵巢上皮性癌的发病率和死亡率却保持不变。卵巢上皮性癌腹膜转移癌晚期发病于附着的小簇癌细胞,这些癌细胞从初始部位脱落并经由腹水携带附着于腹部腹膜或网膜。这种行为表明细胞-细胞或细胞-基质黏附机制调节卵巢上皮性癌的生长和增殖。复杂的下游信号可能受黏附分子和共表达激活的信号蛋白之间的功能性串扰所影响,导致卵巢上皮性癌细胞的增殖/存活和迁移/侵袭。本文旨在阐述细胞与细胞机制的影响,该过程由钙黏素和细胞-细胞外基质黏附,由整合素对膜受体和细胞质蛋白质介导的信号级联放大,这些在卵巢上皮性癌细胞的增殖、迁移和侵袭中起着一定的作用。
卵巢上皮性癌;钙黏素;整合素;信号转导
卵巢上皮性癌(EOC)是一种破坏性疾病,其总体五年存活率约为45%。EOC诊断时恶性细胞通常已经侵入腹膜腔,其死亡率高,因此,卵巢上皮性癌是妇科癌症的主要死因。在癌症研究中,对EOC发生和进展机制的研究至关重要。EOC被分为两大类,指定类型Ⅰ,具有遗传稳定性和非侵袭性,以及Ⅱ型,具有遗传不稳定和极具侵袭性,其通常在晚期被诊断。Ⅱ型肿瘤包括高级浆液性癌、高级子宫内膜样癌、恶性混合性中胚层肿瘤(癌肉瘤)以及未分化癌,其中浆液性高级卵巢癌(HGSOC)是最具代表性的肿瘤。
超过50%的晚期EOC患者,特别是Ⅱ型肿瘤患者,在腹腔腹水/渗出中富含肿瘤细胞[1]。由于植入的肿瘤细胞引起淋巴管的阻塞,阻止从肿瘤血管中排出的液体流出,所以腹水被累存。因此,受HGSOC Ⅱ型肿瘤影响的患者具有由转移性肿瘤侵袭的腹膜腔,在固体基质中生长,以及在恶性腹水中漂浮和生长的多细胞聚集体(MCA)[2]。一旦黏附于腹膜,EOC细胞就会增殖、迁移和侵入周围组织。总的来说,EOC发展的过程要求细胞-细胞经由钙黏素和细胞-间皮细胞外基质黏附,经由整合素直接或间接地与增殖/存活和迁移/侵袭机制相关的信号通路合作,激活EOC细胞。
1 钙黏素相关信号激活
细胞黏附通过钙黏素(Cadherin)介导,通过细胞外结构域的钙依赖性嗜同性相互作用,与细胞质蛋白(β-和α-连环蛋白(ctn)连同p120ctn)细胞间结构相连接,称为黏附连接(AJs)[3]。黏附连接构成了钙黏素复合物和皮层肌动蛋白丝之间的物理桥,从而调节细胞动态行为,例如胚胎发育期间以及肿瘤转化和进展期间的重排、运动和形状变化。钙黏素的细胞质尾部没有催化活性;因此,可能的信号激活必须发生在信号分子招募到钙黏素-连环蛋白复合物的位点。在上皮组织中,嗜酸性E-cadherin连接可激活Rac 和Cdc42下游的连接GTPase信号传导。因此E-cadherin可以通过描述为“外部信号传导”的机制来调节Rho GTP酶的定位和功能。
N-cadherin显示与E-cadherin相似的结构和功能特性。在卵巢上皮性癌中,N-cadherin表达与更具侵袭性和化学抗性的表型相关,但其在调节信号传导活化中的作用仍不十分明确。EGFR转磷酸化导致Akt和MAPK被激活。此外,E-cadherin介导的黏附连接形成募集PI3K-p85到细胞膜,促进PI3K/Akt通路的活化和卵巢上皮性癌生长的上调。在卵巢上皮性癌细胞系SKOV3中,尽管没有与MEK或EG3FoRf 17的物理缔合,E-cadherin功能也可以增加促分裂原活化的蛋白激酶/细胞外信号[4]。
1.1 E-钙黏附素(E-cadherin)
在癌症中,E-cadherin到N-cadherin的表达或cadh-11和P-cadherin的上调转换是进展的重要指标,并且被认为促进上皮-间质的转化(EMT),其导致更多的迁移和侵袭性表型。在转移性实体瘤中,E-cadherin通常在人的乳腺、膀胱、肺和胰腺癌中表达缺失,但仍表达其他钙黏素,特别是N-cadherin。因此,E-cadherin已被提议作为肿瘤抑制因子,因为在侵袭性癌细胞中,异位表达的E-cadherin与生长潜能减少有关。在融合细胞中,E-cadherin显示与表皮生长因子受体(EGFR)相关,导致受体固定化和配体-受体亲和力的改变,从而抑制信号激活。
在EOC中,初始免疫组织化学分析显示晚期阶段疾病中的低E-cadherin表达。此外,在EOC多细胞聚集体中,细胞-细胞接触表达的主要钙黏素是E-cadherin并且有助于聚集体的形成。首先E-cadherin上调配体依赖性表皮生长因子受体转磷酸化,导致Akt和MAPK激活[5]。此外,E-cadherin介导的黏附连接形成募集PI3K-p85到细胞膜,促进PI3K/Akt通路的活化和EOC生长的上调。在EOC细胞系SKOV3中,虽然促分裂原活化蛋白激酶与表皮生长因子受体的物理缔合没有被证实,但E-cadherin功能也可以增加促分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MEK/ERK)活化[6]。
在正常的上皮细胞中,E-cadherin通过p120连环蛋白维持在膜上,并且其水平通过内吞途径控制,在转化的细胞中,E-cadherin损失也是由于细胞外结构域的蛋白水解切割产生80 kDa片段。这种可溶E-cadherin可能源自金属蛋白酶(MMPs)的作用。已经在预后不良的癌症患者的血清中发现了80 kDa可溶形式的E-cadherin。在EOC中,患有复杂卵巢肿瘤患者的囊性液中的E-cadherin水平高于良性患者。同样在卵巢上皮性癌腹水中也发现sE-cadherin,并且体外实验证明在黏附到亚间皮素胶原I期间发生的整联蛋白聚集刺激表皮生长因子受体依赖性MMP9的表达,从而诱导sE-cadherin的产生。这些数据表明表皮生长因子受体激活和E-cadherin的产生构成能够促进增殖和/或迁移/侵袭的反馈环。最近,钙蛋白酶产生的85 kDa和23 kDa E-cadherin在晚期的EOC患者的实体转移性腹膜肿瘤中被发现。85 kDa E-cadherin片段的存在与病人预后较差相关,作者认为85 kDa片段可能使肿瘤簇形成和腹膜扩散。
1.2 P-钙黏附素(P-cadherin)
在钙黏素中,P-cadherin已被证实在几种癌症的进展中发挥作用,如子宫颈癌、食管癌、乳腺癌和结肠癌,包括EOC。在EOC中,肿瘤块中P-cadherin表达的增加伴随着E-cadherin表达的减少,与从Ⅰ期到Ⅱ期肿瘤的进展相关。P-cadherin的促转移作用主要是由于细胞质p120ctn构成的轴的相互作用和Rho GTP酶信号转导的激活。在这种情况下,一旦垂体促性腺激素促使促性腺激素释放激素(GnRH)分泌,诱导E-cadherin到P-cadherin切换,p120ctn从膜移动到细胞质,就会导致迁移和入侵机制的激活[7]。P-cadherin的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的反式激活,使p120ctn作为促性腺激素释放激素神经元发生迁移,诱导Rac1和Cdc42的激活[8]。
P-cadherin还有助于EOC细胞黏附于腹膜和转移形成,并已被认为是在腹膜积液的多细胞聚集体中表达的主要钙黏素亚型。此外,其抑制减少肿瘤生长、腹水形成和体内临床前模型转移[9]。因此,体外P-cadherin敲低增加悬浮液中EOC细胞的死亡,并且体内注射降低在免疫受损小鼠腹膜中的EOC细胞的散布,再次通过与p120ctn和Rho GTPase激活的串扰。另一个报告显示最近通过与β1整联蛋白的串扰在多细胞聚集体形成中的P-cadherin的作用。尤其是P-cadherin诱导高尔基糖基转移酶(ST6Gal-1),其介导β1整合素超唾液酸化,这是一种翻译后修饰,其导致该整联蛋白的成熟和下游信号传导的激活[10]。
2 整合素相关信号激活
整合素是参与许多生理过程的αβ异二聚体跨膜蛋白,包括对细胞外基质的黏附、增殖、存活、迁移和分化[11]。细胞和间皮细胞外基质之间的分子和物理相互作用强烈影响细胞行为,从而诱导癌细胞的侵袭和增殖。整联蛋白细胞质尾部不发挥激酶活性,而是能够激活特异性细胞内激酶,例如局部黏着斑激酶(FAK),其反过来募集Src激酶[12]。Src磷酸化许多局部黏着斑激酶相关蛋白,其中包括衔接子p130CAS(Crk相关底物)。局部黏着斑激酶激活也引起其他含有SH2的蛋白质,包括PI3K、PLC-γ和适配蛋白Grb7和Grb2的部分介导ERK激活的募集。最后,局部黏着斑激酶/Src复合物调节小三磷酸鸟苷酸酶的活动,引起肌动蛋白细胞骨架重塑对细胞黏附和迁移的必要性。
在卵巢上皮性癌中,由于不同MMP的激活,间皮细胞外基质组分的失调和异常沉积促进肿瘤的发展。玻连蛋白和纤连蛋白在间皮细胞周围的表达积极参与卵巢上皮性癌细胞的运动和转移。此外,纤连蛋白还显示通过FAK/PI3K/Akt通路的上调介导卵巢上皮性癌细胞的迁移和侵袭[13],并且指示侵袭性卵巢上皮性癌的不良预后。
2.1 整合素和受体酪氨酸激酶(RTKs)
许多研究表明,整合素和受体酪氨酸激酶之间存在合作并且在癌症进展中发挥着核心作用,其调节着侵袭、增殖和存活[14]。α或β亚基都不具有催化活性,其可能通过多种机制调节整合素和受体酪氨酸激酶之间的相互作用。整合素和受体酪氨酸激酶之间的相互影响有三种主要形式[15]:(1)整合素与受体酪氨酸激酶可以物理结合;(2)在与间皮细胞外基质结合时聚集的整合素可以增强在配体依赖性受体酪氨酸激酶激活后被激活的信号转导途径;(3)整合素和受体酪氨酸激酶相互控制其表面表达。
受体酪氨酸激酶代表最大的癌基因家族,靶向这些受体的抑制剂已经显示了除了EOC之外的实体瘤中的抗癌剂的临床功效。已经发现受体酪氨酸激酶在EOC中是过表达的[16]。
2.1.1 表皮生长因子受体 表皮生长因子受体是属于受体酪氨酸激酶家族的ErbB的跨膜糖蛋白受体。表皮生长因子受体的配体是表皮生长因子、β细胞素(BTC)、TGF-α、双调蛋白(AR)和上皮调节蛋白(EPR)。表皮生长因子配体可以诱导表皮生长因子受体的同源二聚化以及与其他家族成员HER2、HER3和HER4的异源二聚化。
在实体瘤中,表皮生长因子受体可以与许多整合素如β1、α6β4和αvβ3相互作用,可能形成多聚体复合物,包括Src和衔接蛋白p130Cas。这种复合物对于表皮生长因子受体的配体非依赖性激活是必需的,导致参与细胞存活和响应于间皮细胞外基质的增殖的信号转导。表皮生长因子受体在70%的EOC中高表达,其活化有助于细胞增殖、侵袭、血管生成和对凋亡的抗性。表皮生长因子受体激活还可以诱导促炎程序在表达表皮生长因子受体的EOC的亚组中IL-6和PAI-1的共表达,化疗后具有较短的无进展生存期。现已证实表皮生长因子受体和整合素表达之间的直接相关性[17]。事实上,在NIH:OVCAR-8细胞中表皮生长因子受体表达的降低与整合素α6、层黏连蛋白-1受体和细胞黏附的降低均与MMP-9活性的下调相关,从而降低EOC细胞的攻击性[17]。相反,已提出组成型活性表皮生长因子受体的表达在整合素α2表达的下调过程中促成更具攻击性的疾病,其导致细胞形状和黏着斑形成的变化。
2.1.2 c-MET c-MET癌基因是一种膜受体,其对胚胎发育和伤口愈合至关重要。该受体的天然配体是肝细胞生长因子HGF,其与c-MET受体的结合导致受体磷酸化和激活。
泽田等[18]在其它癌以及EOC中发现c-MET的过表达与最差的预后相关。通过小干扰核糖核酸(siRNA)的c-MET表达的敲低诱导MEK/ERK和PI3K/Akt信号通路的活化减少,并通过抑制α5β1整合素的表达减少黏附、侵袭、腹膜传播和肿瘤生长。此外,α5β1整合素结合到纤连蛋白还导致c-MET信号传导到局部黏着斑激酶和Src的配体非依赖性激活。这种机制是由于α5整合素和c-MET之间的生化关联[19]。据报道,定殖于腹膜癌相关间皮细胞产生纤维连接蛋白能够捕获由肿瘤微环境的成纤维细胞产生的肝细胞生长因子,c-MET激活的抑制似乎有希望阻断癌症转移[20]。Moran-Jones等[21]研究了一种三磷酸腺苷竞争性抑制剂INC280的作用,其在许多EOC体外模型中选择性抑制c-MET活化,也降低了黏附于离体腹膜组织的EOC细胞的迁移。
2.1.3 血管生长因子受体家族 对于EOC患者,靶向血管生成是一种新的治疗选择,其包括使用贝伐单抗,结合血管内皮生长因子,从而抑制其与受体的结合。血管内皮生长因子和血管生长因子受体由EOC细胞表达,并且增加的血管内皮生长因子表达与肿瘤进展和存活较差相关[22]。
血管生长因子受体和整合素之间的相互作用对于血管生成非常重要。特别是配体依赖性VEGFR-2磷酸化激活c-Src,然后磷酸化整合素β3与 VEGFR-2/αvβ3 复合物形成的反馈环,并增强的整合素和VEGFR-2信号的转导。
2.1.4 Axl 受体酪氨酸激酶Axl是TAM RTK家族的成员,该家族还包括Mer和Tyro3,并已经参与侵袭性表型、肿瘤转移和几种人类癌症的进展[23]。TAM RTKs的配体Gas6显示了Axl的最高活性,Axl已被提出作为治疗靶点,因为其遗传和药理学抑制可以预防或克服对血管内皮生长因子抑制剂的获得性抗性[24]。事实上,Axl的EMT标记被鉴定并与血管内皮生长因子和PI3K抑制剂的抗性相关。Axl/Gas6可以在不同的细胞中激活多种下游信号通路,其中包括PI3K/Akt和MAPK。与卵巢表面上皮相比,Axl表达在Ⅱ型卵巢上皮性癌原发性肿瘤和转移中增加,并且Gas6 已被鉴定为HGEOC中的预后标志物[25]。Axl的激活降低了HGSOC细胞在体外和异种移植模型中的迁移和侵袭能力[27]。最近,由Axl激活信号通路与整合素或间皮细胞外基质途径通过适配器蛋白p130Cas导致了Rac激活的交叉干扰。此外,Axl驱动的基因,其中包括几个胶原蛋白和间皮细胞外基质相关蛋白,与最具侵袭性的HGSOC亚型相关联[26]。
2.2 整合素和RNAseT2
在复杂整合素信号转导中起作用的新因子可能是蛋白质RNAseT2,一种属于T2家族的核糖核酸酶。已知在EOC和EOC细胞系中下调的这种蛋白质在体内表现出独立于其核糖核酸酶活性的致瘤和转移抑制性质。最近,这种蛋白质的新作用被发现,据说该蛋白质影响整合素信号通路更加显著。RNAseT2被证明有能力重组肌动蛋白细胞骨架,从而影响细胞运动、入侵能力和间皮细胞外基质细胞黏附性[27]。事实上,蛋白质在EOC细胞系NIH-OVCAR3中的沉默触发了肌动蛋白丝和应激纤维的网络的破坏,诱发外周肌动蛋白丝模式,从而导致增加迁移和对层黏连蛋白及胶原蛋白Ⅰ和Ⅳ的黏附。值得注意的是,这些细胞对胶原I的黏附伴随着蛋白激活的增加,并因此增加成熟的焦点黏连(FA)。虽然人类RNAseT2 的重组截短形式RNAseT2 和tr-T2-50剥夺了其RNAse活性,但是显示了在体外绑定肌动蛋白的能力。Acquati等在NIH-OVCAR3细胞中没有发现肌动蛋白细胞骨架和RNAseT2 之间的任何共定位,他们支持具有整联蛋白激活和随后的肌动蛋白细胞骨架的重组的假说。相反,RNAseT2 导致EOC活性和EOC细胞系中药物抗性明显下调,表明该蛋白参与对化学疗法的反应[28]。由于整合素信号通路也与癌症中的治疗抗性相关,可以假定RNAseT2 能作用于整合素信号通路,不仅影响焦点黏连动力学、细胞运动和间皮细胞外基质上的黏附,而且还影响下游PI3K/Akt通路,进而影响药物抗性。
3 小结与展望
本综述报道了关于细胞-间皮细胞外基质黏附分子(例如钙黏素和整合素)以及它们引发机制的合作的更前沿的知识,以及报道了EOC生长、迁移和侵袭所需的膜或细胞质信号转导分子,特别是迁移和侵袭腹膜内传播的机制。报道的信息展示了不同的钙黏素和整联蛋白可以影响迁移和侵袭进展的几个方面。E-cadherin可以通过EGFR磷酸化使ATK和MAPK激活,并且EGFR的激活与E-cadherin产生增殖/迁移/侵袭的反馈环;而P-cadherin表达的增加伴随E-cadherin表达的减少,参与迁移和侵袭机制的激活。整合素通过上调FAK/PI3K/Akt通路,通过其与受体酪氨酸激酶和RNAseT2之间的作用对EOC细胞的侵袭、增殖和转移发挥作用。
最近的证据表明,单靶点,特别是受体酪氨酸激酶,对肿瘤生长控制无效,这说明多靶点治疗可能更有效。如上文所述,受体酪氨酸激酶可能需要特异性整联蛋白用于完全激活,并且对于它们对肿瘤发生和转移形成的贡献,可能合理地调整整合素拮抗剂与受体酪氨酸激酶抑制剂的组合的使用。针对E-cadherin的肽模拟物可能与呈现E-cadherin表达多细胞聚集体的卵巢上皮性癌复发患者相关,并且标记的E-cadherin结合化合物可以被用于在首次减灭或化疗治疗后检测最小残留疾病。总之,旨在抑制黏附依赖性机制的这些新方法代表了癌症研究领域中的一个挑战,其可能抵消在卵巢上皮性癌细胞的腹膜内传播期间发生的间皮细胞清除和多细胞聚集体形成的过程。通过大规模或高通量技术的研究可以帮助确定涉及黏附分子的进一步相关的交叉反应。
我们需要进一步的努力以更好地理解参与这些复杂机制发挥的不同作用,以更合理地开发更好的治疗方法,以改善卵巢上皮性癌患者的预后成效。
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Researchprogressoncadherinsandintegrinsinovarianepithelialcancer
LIUXin,XUYingjuan,YANGChang,LOUGe
Department of Gynecology,Harbin Medical University Cancer Hospital,Harbin 150001,China
Epithelial ovarian cancer(EOC)is the most deadly malignant tumor in gynecological cancer.In the past 30 years,although the levels of diagnosis and treatment have made progress,the incidence of EOC and mortality are constant.Over the past few decades,a comprehensive study for molecular mechanisms of EOC progression has been conducted in order to develop new and more effective treatments.Advanced peritoneal metastases occur in the attached small clusters of cancer cells,which shed from the initial site and carried it through the ascites to the abdominal peritoneum or omentum.This behavior suggests that cell-cell or cell-matrix adhesion mechanisms regulate the growth and dissemination of EOC.Complex downstream signaling may be affected by functional crosstalk between adhesion molecules and,co-expressed and activated signaling proteins,which affect the proliferation/survival and migration/invasion of EOC cells.The aim of this review is to define effects of cell and cellular mechanisms,which are adhered by the cadherin and the cell-extracellular matrix,and cascaded by integrin-mediated membrane receptor and cytoplasmic protein-mediated cascade amplification,which is expressed in proliferation,migration and invasion of epithelial ovarian cancer cells.
Epithelial ovarian cancer;Cadherins;Integrin;Signal transduction
国家自然科学基金项目(81472028)
哈尔滨医大学附属肿瘤医院妇科(哈尔滨 150001)
刘心,女,(1988-),硕士研究生,从事妇科肿瘤学的研究。
娄阁,E-mail:louge_cherry@163.com
R737.31
A
10.11904/j.issn.1002-3070.2017.06.013
(收稿:2017-03-03)