关注2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的肝脏结局

余红艳，邸阜生

关注2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的肝脏结局

余红艳，邸阜生

非酒精性脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝炎；糖尿病；肝纤维化；肝硬化

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）作为代谢综合征的组分常相伴存在，NAFLD影响糖尿病患者血糖控制难以达标，进而促进慢性并发症的发生。同时，2型糖尿病促使NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、甚至肝细胞癌发展，增加肝脏相关死亡率。就诊内分泌科的2型糖尿病和脂肪肝患者更需要早期识别及干预，以防止出现肝脏的不良结局。

1 2型糖尿病与非酒精性脂肪性肝病的关系

胰岛素抵抗是NAFLD和2型糖尿病的“共同土壤”，因此越来越多的证据显示NAFLD与2型糖尿病是一种相互作用、相互影响的关系。随着社会生产力的发展，NAFLD和T2DM患病率呈逐年上升趋势，我国成人糖尿病患病率达9.7%，NAFLD患病率为15%～30%，而T2DM人群中NAFLD患病率高达60%～80%[1]，NAFLD患者T2DM发病率为11.1%，空腹血糖受损发生率为21.3%[2]。

贾国瑜等[3]研究发现，低经济收入的T2DM患者NAFLD发病率（38.13%）明显高于高经济收入者（17.39%），相对危险度（RR值）为2.19，提示经济收入可能是T2DM患者发生NAFLD的重要社会学病因。进一步分析发现T2DM合并NAFLD患者的社会经济地位与肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱、低度炎症的病理状态相关。张林彬等[4]用质子磁共振波普测定肝脏脂肪含量，发现2型糖尿病患者肝脏脂肪含量与糖尿病病程呈负相关。以肝纤维化评分（NFS））为诊断标准，即以NFS＜-1.455排除进展性肝纤维化，NFS＞0.676诊断为进展性肝纤维化，在NAFLD合并新诊断的2型糖尿病患者中，NFS＜-1.455人数较多，说明进展性肝纤维化发生比例较低。在NAFLD合并已诊断的2型糖尿病患者中，NFS＞0.676人数较多，说明进展性肝纤维化发生比例较高。随着糖尿病病程的延长，肝脏脂肪含量减少，肝纤维化程度加重，NAFLD向进展性肝纤维化进展，预示肝脏向不良结局发展。故在肝脏不良结局的发展进程中，T2DM是NAFLD发病的独立危险因素。

2 2型糖尿病加速脂肪肝的不良结局

非酒精性脂肪性肝病包括预后不同层次的病理诊断：即非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纤维化（fibrosis）、肝硬化（cirrosis）和肝细胞癌（HCC）[5，6]。目前，肝穿刺活组织病理学检查仍是判断NAFLD预后的金标准。NAFL的预后较好，通过积极干预其是可逆的，10%～20% NAFLD进展为NASH，而NASH患者预后不容乐观，26%～37%NASH进展为肝纤维化，9%NASH进展为肝硬化，2.8%NASH进一步发展为肝细胞癌[7，8]。Leite NC[9]在经肝活检证实的2型糖尿病患者中，NASH、进展性肝纤维化发生率分别为63%～78%和22%～34%，足以提示应该广泛关注2型糖尿病患者的肝脏结局。因肝穿刺检查为有创性检查且技术要求高，限制了T2DM患者NAFLD预后研究，国内尚缺乏相关研究资料。T2DM促使NAFLD向NASH、肝纤维化、甚至肝癌进展，增加肝脏相关死亡率[10]。

目前，2型糖尿病促进NAFLD不良预后结局的机制尚未完全阐明，“二次打击及多次打击”学说解释如下：首次打击是胰岛素抵抗，使胰岛素抑制脂解作用减弱，机体游离脂肪酸进入肝脏，导致肝脏脂肪沉积，肝细胞脂肪变性；二次打击是肝内脂质沉积等导致氧化应激和脂质过氧化反应增强，引起线粒体解偶联蛋白、细胞因子及Fas配体的活化，导致脂肪变性肝细胞发生炎性反应和坏死，发展成NASH；NASH患者肝脏铁过载加重氧化应激及脂质过氧化，形成更严重的氧化应激和炎症，对肝脏进行三次打击，肝细胞损害更为严重，促进肝细胞坏死及肝纤维化发生[11]。近年来，强调环境因素影响脂肪肝的发生发展。生活方式因素（营养过剩、缺乏体育锻炼、体质量增加）可以通过表观遗传学机制影响NAFLD进展[12]，为NAFLD的病理发生机制提供了新的视角。环境改变表观遗传学调节基因表达，主要有以下三种形式[13]:（1）DNA甲基化；（2）组蛋白尾端修饰；（3）通过小RNA（如microRNAs）特异性绑定来调节RNA加工、稳定性及翻译。表观遗传学修饰影响肝脏脂代谢、胰岛素抵抗、线粒体功能紊乱、内质网应激、氧化应激等，这些改变均影响NAFLD发生与发展[14]。

3 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病诊断步骤

综合文献内容，将T2DM合并NAFLD的诊断步骤归纳如下：

3.1 确定2型糖尿病和代谢综合征2型糖尿病诊断依据1999年WHO诊断标准（糖尿病症状加随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT 2小时血糖≥11.1 mmol/L）。代谢综合征诊断依据2016年中华医学会糖尿病学分会制定的代谢综合征诊断标准，具备以下的三项或更多者：（1）中心性肥胖和（或）腹型肥胖:腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L及（或）已确诊糖尿病并治疗者；（3）高血压：血压≥130/85 mmHg及（或）已确诊为高血压并治疗者；（4）空腹TG≥1.70 mmol/L；（5）空腹HDL-C＜l.0 mmol/L）。确定代谢综合征中存在脂肪肝组份。脂肪肝诊断应用肝脏超声诊断，特别是肝脏超声脂肪定量：通过测定肝肾回声比值和肝脏回声衰减系数，利用3D腹部标准化模块对超声定量参数进行标准化计算肝脏脂肪含量，该定量方法诊断脂肪肝的灵敏度为82.6%，特异度为100%[14]。腹部CT、肝脏脂肪MRS或肝脏组织病理学检查可以起到相应诊断作用[15]。

3.2 筛查可疑NASH及肝纤维化患者检测肝功能，特别应关注谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平变化，同时检测Fibroscan或Fibrotouch，以得到肝脏损伤及肝纤维化的疾病信息。排除其他引起肝脂肪变及血清酶升高的疾病。除外全身疾病引起的继发性脂肪性肝病：全胃肠外营养、甲状腺功能减退症、炎症性肠病、垂体前叶功能减退、库欣综合征、原发性血色病等可导致肝脂肪变的特殊疾病。除外各型病毒性肝炎、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、乳糜泻、药物性肝损伤等，进行肝炎病毒筛查、自身抗体检测等协助除外。

3.3 进一步寻找支持诊断NASH及肝纤维化的证据非酒精性脂肪性肝炎：血清细胞角蛋白18片段（cokeratin-18 fragments，CK-18）水平可代表肝细胞凋亡水平，CK-18＞395.0 U/L对NASH诊断的敏感性和特异性分别为85.7%和99.9%，其AUROC为0.93[16]。另有研究表明，“NASH评分”有助于判断NASH的有无，其核心内涵为铁蛋白和代谢综合征指标，经验公式中的“P”＜35%，其排除NASH敏感性为98%，阴性预测值为85%，“P”＞79%诊断为NASH的特异性为85%，阳性预测值为91%[17]。肝活检组织病理学检查是区分NAFL与NASH唯一可靠的方法，诊断NASH需同时存在肝细胞脂肪变性、气球样变和点灶坏死。肝纤维化：NAFLD纤维化评分（NFS）有助于判断NAFLD患者进展性肝纤维化的有无。NFS＜-1.455排除进展性肝纤维化的敏感性为90%，特异性为60%。NFS＞0.676诊断进展性纤维化的敏感性为67%，特异性为97%。NFS评分预测进展性肝纤维化的AUROC为0.85[18]。FibroTest可用于肝纤维化诊断，FibroTest＜0.3诊断的敏感性和特异性分别为92%和97%，对进展期肝纤维化诊断的AUROC为0.88[19]。NFS和FibroTest能够预测整体死亡率和肝脏相关病死率，可以区分进展期纤维化（≥F3）与非进展期肝纤维化，但不能区分早期肝纤维化（F1～F2）与非肝纤维化。肝活检组织病理学检查见肝内纤维化是诊断肝纤维化的金标准。

3.4 预后评估肝脏病理学检查为2型糖尿病合并NAFLD患者的预后评估提供了可靠的证据。2016年EASL/EASD/EASO联合制定的《非酒精性脂肪性肝病临床实践指南》建议应用肝脂肪变性、炎症、纤维化评分（SAF）代替NAS评分进行预后评估。SAF积分通过对肝脏损伤以及肝纤维化进行综合打分评估，更好地评估脂肪肝患者的预后情况。SAF评分：依据肝脂肪变性（steatosis，S）分为S0～S3，S0：肝细胞脂肪变＜5%；S1：肝细胞脂肪变5%～33%；S2：肝细胞脂肪变34%～66%；S3：肝细胞脂肪变＞66%。依据气球样变和点灶坏死程度将肝病活动性（active，A）分为A0～A4，气球样变（可见1分，常见2分），点灶坏死（≤2个1分，＞2个2分）。依据肝纤维化（fibrosis，F）程度分为F0～F4，F0：无肝纤维化；F1：汇管区纤维化；F2：汇管区纤维化伴纤维间隔形成；F3：纤维间隔和小叶结构紊乱，无肝硬化；F4：肝硬化。

综上所述，2型糖尿病合并NAFLD患者其预后可分为三种情况，1，NAFL患者：肝脏脂肪含量升高，Fibrotouch肝硬度＜7.3 KPA，NFS＜-1.455、NASH评分中P＜35%；2，NASH患者:肝脏脂肪含量升高，NFS＜0.675，NASH评分中P＞79%、肝活检可见气球样变、点灶坏死，SAF评分时A积分越高病变程度越重;3，肝纤维化患者：肝脏脂肪含量升高，NFS＞0.675，Fibrotouch肝硬度＞9.8KPA，肝活检可见纤维化，SAF评分时F积分越高纤维化程度越重。上述三种情况预后不同，防治NAFLD的目标是预防或逆转肝细胞损伤及肝纤维化，减少发展至肝硬化或HCC的风险。

4 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病治疗

2型糖尿病合并NAFLD的治疗应该分阶段分层次进行。针对NAFL，应侧重于生活方式的干预，改善胰岛素抵抗；针对NASH，应侧重于保肝抗炎；对肝纤维化，应防止肝脏纤维化进一步发展，2型糖尿病治疗的重点是应用二甲双胍、盐酸比格列酮及利拉鲁肽；二甲双胍能改善胰岛素抵抗，但不能够改善NASH及肝纤维化；盐酸比格列酮及利拉鲁肽有一定证据提示其能改善NASH及纤维化。

4.1 生活方式干预研究发现限制能量摄入能够有效地减少肝脏脂肪含量和血清酶水平[20]，运动可以减轻NAFLD患者肝脂肪变性并改善血清酶水平，这一作用不依赖于减重[21]。古巴的一项大型研究在293例组织学证实的NASH人群，经52周生活方式的干预和减重后，肝内组织学特征明显改善，体质量减轻＞10%，NAS评分下降，90%NASH缓解，45%纤维化逆转[22]。因此，T2DM合并NAFLD患者均应接受生活方式的干预治疗。

4.2 降血糖兼顾肝脏损伤治疗T2DM合并NAFLD患者胰岛素抵抗明显，在此期间应用胰岛素增敏剂治疗非常重要。研究证实，二甲双胍能够改善血清酶水平，但其对NASH及肝组织纤维化改变的作用尚未得到证实[23]。噻唑烷二酮（吡格列酮）能够改善脂肪变性、炎症状态及在一定程度上延缓肝纤维化进展[23]。有研究证实利拉鲁肽（GLP-1）受体激动剂能够逆转NAFLD患者肝脏脂肪变性及缓解肝脏炎症状态，减轻肝纤维化[24]。

4.3 护肝抗炎治疗NASH患者肝脏存在慢性炎症，肝脏损伤明显，护肝药物可以减轻甚至逆转肝脏炎症、坏死及肝纤维化。有证据表明维生素E及多烯磷脂酰胆碱可在一定程度上发挥上述作用。根据NASH患者病情，还可给予水飞蓟素、熊去氧胆酸和护肝抗炎药物。

4.4 抗肝纤维化治疗中草药抗纤维化治疗似乎有一定的前景，以活血化瘀药物为主，国内此类药物正在研制中。奥贝胆酸是一种法尼醇X受体激动剂，FDA已授予其治疗非酒精性脂肪性肝炎突破性疗法认定，研究表明奥贝胆酸可以明显改善NASH患者肝脏脂肪变性、小叶炎症及肝纤维化[25]。

综上所述，2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝脏不良结局及肝病相关死亡率增加亟需引起高度重视，早期诊断及治疗可以延缓不良结局的进展。目前，2型糖尿病患者促进非酒精性脂肪性肝病不良结局的机制尚未完全阐明，值得深入研究。

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（收稿：2017-03-06）

（本文编辑：陈从新）

Endocrinologists should pay attention to the outcome of liver diseases in patients with diabetes and non-alcoholic fatty liver diseases

Yu Hongyan,Di Fusheng.Third Central Hospital,Institute of Hepatobiliary Disease,Key Laboratory of Artifical Cells,Artifical Cell Engineering,Technology Research Center of Public Health Ministry，Tianjin 300170，China

Non-alcoholic fatty liver diseases;Non-alcoholic steatohepatitis;Diabetes;Fibrosis;Cirrhosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.004

300170天津市第三中心医院内分泌科/天津市肝胆研究所/天津市人工细胞重点实验室/卫生部人工细胞工程技术研究中心

邸阜生，E-mail:difusheng@vip.163.com