非酒精性脂肪性肝病与高尿酸血症

徐承富，厉有名

·专家论坛·

非酒精性脂肪性肝病与高尿酸血症

徐承富，厉有名

非酒精性脂肪性肝病；高尿酸血症；患病率；发病率

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是临床最常见的慢性肝病之一，我国成年人NAFLD患病率超过15%，并且呈现不断上升趋势[1]。近年来，越来越多的研究报道，高尿酸血症与NAFLD密切相关。临床研究发现，NAFLD患者常合并高尿酸血症，并且高尿酸血症显著增加NAFLD的发病风险。动物实验结果表明，高尿酸能引发NAFLD发生，降尿酸干预可有效减轻NAFLD病情。本文结合我们团队的研究结果，就高尿酸血症与NAFLD相互关系及其发生机制研究进展作一概述。

1 高尿酸血症与NAFLD患病率的关系

NAFLD患者常合并高尿酸血症这一临床现象已引发人们思考高尿酸血症是否确实与NAFLD发生存在联系。2002年，意大利学者Lonardo et al最先比较了60例NAFLD患者与60例年龄性别配对的健康人的临床资料，发现NAFLD患者血清尿酸较健康人显著升高[2]。随后，韩国学者对50例NAFLD患者和100例健康对照者的分析结果也观察到了这一现象[3]，但日本学者却发现血清尿酸与NAFLD无显著性相关[4]。以上结果的不一致性可能源自较小的样本量、不同的调查人群、不同的NAFLD诊断标准等。我们团队于2005年开展了一项样本量为8925人的横断面研究，结果发现NAFLD患者血清尿酸水平显著高于对照人群，NAFLD患病率与血清尿酸水平呈正相关。多因素回归分析结果显示，高尿酸血症显著增加NAFLD患病风险（OR 1.291，95%CI 1.067～1.564）[5]。来自新疆的研究报道，高尿酸血症与NAFLD的相互联系在维吾尔族人群中较汉族人群更为显著[6]。美国、韩国、日本等国外多个大样本研究也证实，血清尿酸水平升高显著增加NAFLD患病风险。

高尿酸血症与NAFLD患病率的相关性受年龄、性别的影响，其主要原因可能与雌激素有关。对487例女性（221例绝经前、266例绝经后）人群分析发现，正常范围内的血清尿酸升高并不增加绝经前女性的NAFLD患病风险，但增加绝经后女性的NAFLD患病风险[7]。对528例正常体质量的绝经后女性（其中NAFLD患者121例）调查发现，NAFLD患者组血清尿酸水平显著高于对照组，与血清尿酸位于第一个四分位数区间的调查对象比，第四个四分位数区间调查对象的NAFLD患病危险比为2.774（95%CI 1.396～5.513）[8]。肥胖、肾功能异常等代谢性因素也影响高尿酸血症与NAFLD的相关性。对于肾功能异常者，血清尿酸水平与NAFLD的关系甚微[9]。在成年肥胖人群中，对1365例肥胖者的调查结果显示，NAFLD患者高尿酸血症患病率显著高于非NAFLD者（47.3%对25.7%），校正胰岛素抵抗、代谢综合征等混杂因素后，血清尿酸升高仍与NAFLD患病风险独立相关（OR 1.762，95%CI 1.528～2.031）[10]。但是，一项纳入129例超重及肥胖儿童的小样本研究并没观察到血清尿酸变化与NAFLD显著相关[11]。总的来说，对于大多数普通人群，高尿酸血症显著增加NAFLD患病风险，但是以上临床研究大多采用超声诊断NAFLD，尚不能明确高尿酸血症患者肝脏组织学的变化。

2 高尿酸血症与NAFLD肝脏组织学的关系

目前已有多个临床病理学研究报道，高尿酸血症与NAFLD患者肝脏脂变、炎症等组织学改变相关。Petta et al对166例经病理学检查证实的NAFLD患者分析发现，高尿酸血症与肝脏小叶内炎症（OR 2.144，95%CI 1.055～4.357）和脂变程度（OR 1.859，95%CI 1.078～3.205）独立相关[12]。Sertoglu比较了102例NASH患者和140例单纯性脂肪肝患者临床资料，发现NASH患者血清尿酸水平显著高于单纯性脂肪肝患者，高尿酸血症是肝细胞气球样变的独立危险因素（OR 1.678，95%CI 1.041～2.702）[13]。施军平团队的研究发现，与血清尿酸正常且体质量正常的NAFLD患者比，体质量正常但合并高尿酸血症的NAFLD患者肝脏NAS评分更高、小叶内炎症更严重。对于血清尿酸位于第四个四分位数区间的正常体质量NAFLD患者，NAS评分≥5者检出率高达57.58%[14]。

国内外学者还对血清尿酸水平与NAFLD患者肝纤维化程度的相关性进行了分析。日本学者Yoneda et al报道，进展期纤维化患者血清尿酸显著低于轻度纤维化患者[15]。中国台湾学者对130例NASH患者（其中F2期纤维化22例、F3-4期纤维化11例）的分析结果显示，F0-1期、F2期、F3-4期纤维化患者高尿酸血症检出率分别为48.4%、33.3%和9.1%。多因素回归分析结果显示，血清尿酸正常是进展期纤维化的独立危险因素（OR 5.6，95%CI 1.5～21.7）[16]。以上结果提示，在NAFLD不同疾病阶段，尿酸发挥的作用可能存在差别。

3 高尿酸血症与NAFLD发病风险的关系

高尿酸血症与NAFLD患病率及肝脏组织学改变密切相关，但是高尿酸血症是导致NAFLD的原因、或是结果、或是伴随现象尚不确定。针对这一问题，我们通过一项样本量为6890人的前瞻性研究分析了血清尿酸水平变化与NAFLD发病风险的相关性，经3年随访发现，NAFLD发病率随着基线血清尿酸上升而增高，Cox比例风险模型分析显示血清尿酸升高显著增加NAFLD的发病风险。鉴于高尿酸血症常见于肥胖人群，为了明确高尿酸血症对非肥胖人群NAFLD发病风险的影响，我们又对5562例基线不患NAFLD且体质量正常者随访5年，结果显示，血清尿酸升高也显著增加非肥胖人群NAFLD的发病风险。目前，国内外已有多个大样本研究证实，高尿酸血症显著增加NAFLD发病风险。一项基于11个前瞻性研究的荟萃分析结果显示，血清尿酸每上升1 mg/dL（约59.52 μmol/L），NAFLD发病风险增加21%。

值得指出的是，高尿酸血症不仅增加NAFLD发病风险，其变化也预测NAFLD缓解的可能性。对841例男性NAFLD患者随访5年发现，基线血清尿酸水平与NAFLD缓解率负相关。此外，高尿酸血症在增加NAFLD发病风险的同时，NAFLD也反过来增加高尿酸血症的发病风险。我们新近报道的7年随访结果显示，NAFLD患者发生高尿酸血症的风险较非NAFLD患者显著升高（HR 2.679，95%CI 1.932～3.715），表明高尿酸血症与NAFLD互为因果并互相促进对方发生发展，同时也提示两者可能有共同的上游发生机制。

4 高尿酸血症与NAFLD相互联系的分子机制

尿酸是嘌呤代谢的终末产物，是人体内天然的水溶性抗氧化剂，具有清除氧自由基、增强脂质抗氧化能力等作用。作为抗氧化剂，血清尿酸升高为何反而增加NAFLD发病风险目前尚不清楚。影响尿酸抗氧化作用的因素包括尿酸分子是处于亲水环境或是疏水环境、处于细胞外或是细胞内、处于溶解状态或是结晶状态、急性升高或是慢性升高等。深入揭示高尿酸血症增加NAFLD发病风险的分子机制将为疾病防治提供重要依据。

Lanaspa et al在细胞学实验中发现，培养基中添加尿酸能引发HepG2细胞脂变。进一步实验发现，尿酸刺激导致肝细胞NADPH氧化酶4（NOX4）活化，NOX4易位到线粒体增多，引发线粒体功能障碍，继而导致三羧酸循环关键酶-顺乌头酸酶失活、柠檬酸盐堆积等一系列连锁反应，使得脂质合成增加并促进肝细胞脂质沉积。Lanaspa还发现，尿酸能上调肝细胞转录因子ChREBP表达，ChREBP进一步促进脂质合成中发挥重要作用的脂肪酸合成酶、硬脂酰辅酶A脱氢酶、乙酰辅酶A羧化酶的表达，促进脂质合成并引起肝细胞脂变。该研究小组还发现，尿酸刺激上调GRP78/94表达、增加XBP-1 mRNA剪切、升高PERK磷酸化和eIF2-α表达水平并引发内质网应激，内质网应激进一步通过激活SREBP-1c，导致脂质合成相关酶表达升高及肝细胞脂质沉积。我们新近研究发现，高尿酸刺激激活NLRP3炎症小体，导致肝脏胰岛素信号通路受损，引发小鼠肝脏胰岛素抵抗和脂肪变。以上研究表明，高尿酸可通过导致线粒体损伤、内质网应激、胰岛素抵抗等多个途径引发NAFLD。

黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是尿酸合成的关键酶，尿酸合成的最终两个步骤-次黄嘌呤氧化为黄嘌呤、黄嘌呤最终分解为尿酸均需要XO的催化。我们研究发现，NAFLD细胞和小鼠模型肝脏中XO表达及活性显著升高，NAFLD患者血清XO水平也显著上升。进一步的功能研究结果显示，敲低XO表达显著改善游离脂肪酸诱导的肝细胞脂质沉积，抑制XO活性也显著减轻高脂饮食诱导的肝脏脂变程度，过表达XO则加重游离脂肪酸诱导的肝细胞脂质沉积。日本学者Nakatsu也报道，采用非布司他抑制XO活性能显著减轻高脂饮食诱导的小鼠NASH。以上研究表明，高尿酸引发NAFLD的上游机制与XO表达及活性升高有关，XO或许是治疗NAFLD的新靶点。

5 总结与展望

综上所述，高尿酸血症与NAFLD密切相关。然而，目前该研究方向上仍有两个重要问题尚未解决：其一，从微观角度，高尿酸血症与NAFLD相互联系的分子机制尚未完全明确；其二，从宏观角度，降低血清尿酸水平是否对NAFLD患者有积极的治疗作用有待临床研究证实。进一步开展系列研究解决这两个问题，将为NAFLD的防治提供更多新依据。

[1]Fan JG.Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China.J Gastroenterol Hepatol，2013，28（Suppl 1）: 11-17.

[2]Lonardo A，Loria P，Leonardi F，et al.Fasting insulin and uric acid levels but not indices of iron metabolism are independent predictors of non-alcoholic fatty liver disease.A case-control study.Dig Liver Dis，2002，34（3）:204-211.

[3]Lee S，Jin Kim Y，Yong Jeon T，et al.Obesity is the only independentfactorassociatedwithultrasound-diagnosed non-alcoholic fatty liver disease:a cross-sectional case-control study.Scand J Gastroenterol，2006，41（5）:566-572.

[4]Baba T，Amasaki Y，Soda M，et al.Fatty liver and uric acid levels predict incident coronary heart disease but not stroke amongatomic bombsurvivorsinNagasaki.Hypertens Res，2007，30（9）:823-829.

[5]Li Y，Xu C，Yu C，et al.Association of serum uric acid level with non-alcoholic fatty liver disease:a cross-sectional study.J Hepatol，2009，50（5）:1029-1034.

[6]Cai W，Wu X，Zhang B，et al.Serum uric acidlevels and non-alcoholic fatty liver disease in Uyghur and Han ethnic groups in northwestern China.Arq Bras Endocrinol Metabol，2013，57（8）:617-622.

[7]Moon SS.Relationship between serum uric acid level and nonalcoholic fatty liver disease in pre-and postmenopausal women. Ann Nutr Metab，2013，62（2）:158-163.

[8]Liu PJ，Ma F，Lou HP，et al.Relationship between serum uric acid levels and hepatic steatosis in non-obese postmenopausal women.Climacteric，2014，17（6）:692-699.

[9]Xia MF，Lin HD，Li XM，et al.Renal function-dependent association of serum uric acid with metabolic syndrome and hepatic fat content in a middle-aged and elderly Chinese population. Clin Exp Pharmacol Physiol，2012，39（11）:930-937.

[10]Liu CQ，He CM，Chen N，et al.Serum uric acid is independently andlinearlyassociatedwithriskofnonalcoholicfatty liver disease in obese Chinese adults.Sci Rep，2016，[ahead of print].

[11]Cardoso AS，Gonzaga NC，Medeiros CC，et al.Association of uric acidlevelswithcomponentsofmetabolicsyndromeand non-alcoholic fatty liver disease in overweight or obese children and adolescents.J Pediatr（Rio J），2013，89（4）:412-418.

[12]Petta S，Camma C，Cabibi D，et al.Hyperuricemia is associated with histological liver damage in patients with non-alcoholic fattyliverdisease.AlimentPharmacolTher，2011，34（7）: 757-766.

[13]Sertoglu E，Ercin CN，Celebi G，et al.The relationship of serum uric acid with non-alcoholic fatty liver disease.Clin Biochem，2014，47（6）:383-388.

[14]Liu J，Xu C，Ying L，et al.Relationship of serum uric acid level with non-alcoholic fatty liver disease and its inflammation progression in non-obese adults.Hepatol Res，2016，[ahead of print].

[15]Yoneda M，Thomas E，Sumida Y，et al.Uric acid levels decrease with fibrosis progression in patients with nonalcoholic fatty liver disease.Clin Biochem，2014，47（12）:1138-1139.

[16]HuangJF，YehML，YuML，etal.Hyperuricemiainversely correlateswithdiseaseseverityinTaiwanesenonalcoholic steatohepatitis patients.PLoS One，2015，10（10）:e0139796.

（收稿：2017-03-03）

（本文编辑：陈从新）

Hyperuricemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease

Xu Chengfu,Li Youming.Department of Gastroenterology,First Affiliated Hospital,College of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou 310003,Zhejiang Province,China

Li Youming,E-mail:zlym@zju.edu.cn

Nonalcoholic fatty liver disease;Hyperuricemia;Prevalence;Incidence

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.002

310003杭州市浙江大学医学院附属第一医院消化科

徐承富，男，34岁，医学博士，副研究员，副主任医师，博士生导师

厉有名，E-mail:zlym@zju.edu.cn