痒的神经通路研究进展

吴晓华

（杭州师范大学 生命科学研究院，浙江 杭州 310018）

痒的神经通路研究进展

吴晓华

（杭州师范大学 生命科学研究院，浙江 杭州 310018）

目前来说，与痛的神经机制的大量研究相比，关于痒的研究很少.然而痒已经被广泛认识到是普遍存在并花费巨大的医疗和社会经济问题.随之而来的是人们对揭示痒的神经机制更感兴趣，这项研究已经成为迅速发展的研究领域.本文综述了目前痒神经机制的研究进展.

痒致痒原脊髓；痒感受器

痒是一种引起机体产生抓挠欲望的不愉快感觉，而痛是由真正存在或潜在的身体组织损伤所引起的不舒服的知觉和心理感觉.痒和痛在给机体发送潜在的危险刺激信号方面作用相似，而且都与保护性的动作反应有关.然而在许多方面，痛觉和痒觉有有所不同.首先，导致痒的刺激一般都引起抓挠反应以便从皮肤表面移去刺激物或者清除掉侵入皮肤的寄生物，然而痛觉刺激一般是引起受到刺激身体部位从刺激物处缩开或其它激进的动作.其次阿片类物质可以减轻疼痛但加剧痒觉.相反地，阿片类物质拮抗剂可以抑制痒觉而诱导痛觉过敏[1].第三，抓挠、冷热等疼痛的反向刺激可以抑制痒.第四，痛觉可以发生在体表和深层组织（如：肌肉、关节和内部器官）,而痒觉只发生在体表，如皮肤、角膜和其它粘膜表面.痒可以分为急性和慢性痒.瘙痒持续超过6周的为慢性痒，慢性痒一般都与炎性皮肤病以及系统疾病相关.慢性痒的发病率在一系列不同情况下都很高.调查显示1/4的人在一生中都会遭受到慢性痒，所产生的经济费用也是巨大的.鉴于目前没有治疗痒的国际通用方案，治疗有很大难度.尽管有些局部性和系统性的抗痒药可用，因为不同亚型痒的发生机制的知识缺乏，理想的治疗方案很难分类[2].

尽管慢性痒像慢性痛一样难以治疗并大幅降低生命质量，直到最近关于痒的脊髓传导过程和调节的研究还很少.近来的研究显示痒觉被脊髓中一组伤害性感觉神经元传导.因此，对基本的痒觉机制有了进一步的了解，不仅对治疗痒有帮助，并且对我们理解痛的信号传导也有进一步的助益.

1 致痒原

目前发现有有七大类的致痒原，分别为（1）胺类物质，如组胺.（2）蛋白酶及其配体.外来物质及炎症细胞均可以诱导大量蛋白酶产生，激活蛋白酶活性受体(proteinase activated receptors，PARs).（3）神经多肽，如p物质（SP）和内皮缩血管肽1（ET-1）.（4）脂质介质，如血小板活化因子（PAF）、溶血磷脂酸（LPA）等.（5）细胞因子，如白介素2（IL-2）和白介素31（IL-31）.（6）Mas相关G蛋白偶联受体(Mas-related G-protein-coupled receptors，Mrgprs)激动剂，如氯喹、BAM 8-22和β-alanine.（7）其它,如48/80组分.

2 痒觉动物模型

痒和抓挠反应的密切联系被应用到许多动物模型.其它行为如啃咬或舔舐瘙痒区域也可能与痒有关.目前主要有以下三种痒觉模型.

2.1 颈背模型

皮下注射致痒原到小鼠或大鼠的颈部可引起后肢对被注射部位的抓挠.抓挠次数包括一次或多次快速地后肢前后运动脚趾弯曲接触痒觉部位，持续0.5-2s.一般以一定时间内抓挠数量或累积忍耐来定量.由于持续性的抓挠次数不易计数，已经有许多基于笼子震动、磁感应、高速摄像及抓挠声音等的自动技术尝试，与肉眼估计间已达到较好的一致性.自动计数技术也可以应用到对人类慢性痒的认定上.

2.2 脸颊模型

在脸颊模型中，动物的前肢和后肢都能接触到注射部位.在脸颊皮下注射组胺引起后肢抓挠（scratching）反应，而注射辣椒素则引起前肢擦拭动作（wiping）.因此，脸颊模型可以区分引起痛或痒的不同化学刺激.阿片类配体在区分痛和痒的行为方面很有作用.阿片类激动剂吗啡只抑制擦拭动作，而其拮抗剂环丙甲羟二氢吗啡酮或纳洛酮抑制抓挠动作，这是脸颊模型能区分痛和痒的进一步证据[3].

刺激面部皮肤或头部以下身体的皮肤所引起的感觉反应可能不同.相比颈背脸颊的感觉更不敏感，注射5-HT后，脸颊模型表现出较少的抓挠反应.因此，在估计不同的化学物引起的痒反应时要考虑到两种模型之间的差异.

2.3 前肢模型

在小鼠的前肢皮下注射5-HT引起对处理部位的啃噬行为，而注射福尔马林只引起舔舐行为.5-HT引起的啃噬行为可以被纳洛酮抑制，表明是一种表现痒的行为.在慢性干燥皮肤痒模型中，小鼠表现出更强的啃噬行为，而疼痛感觉没有变化.提示啃噬行为是抓挠行为在四肢远端的替代动作以缓解痒.皮下注射致痒剂或致痛剂到前肢的有毛皮肤引起相应的啃噬或舔舐行为，显示其可以区别痛和痒.区别啃噬和舔舐行为需要高清晰的录像技术和在慢速回放中仔细的肉眼分析.啃噬行为表现为低幅度的下颌运动，而舔舐行为表现为低频率高幅度的舌头舔舐动作.

3 痒信号传导

在灵长类动物脊髓中同时存在组胺依赖的和组胺非依赖的痒信号通路，它们的传导纤维通过一些脊髓神经递质激活不同脊髓丘脑束神经细胞，将痒觉信号上行传导到丘脑，最后传导到大脑皮层.

3.1 初级感觉传入

痒是由不包被髓鞘的c纤维和较细的包被髓鞘的Aδ纤维介导传入脊髓的.在人和灵长类动物中，机械感觉不敏感的C纤维更倾向于介导组胺依赖性痒信号.相反地，机械敏感的多形C纤维介导发痒豆(cowhage)激活的痒通路[4].组胺和发痒豆激活不同的C纤维，而且这些神经纤维不是特异的痒感受器，机械敏感的Aδ纤维对发痒豆比对组胺更敏感，但在猴子中有些也对组胺反应.C纤维和Aδ可能代表两种不同特质的痒，分别是缓慢烧灼和更快的刺痛的感觉.

基于其神经化学成分，鼠科动物的c纤维可分为肽能和非肽能两种亚型.目前已经有了进一步的分类，肽能神经元包括典型的SP和CGRP,而非肽能神经元一般表达痒相关的P2X3受体和植物凝集素IB4.在脊髓背角和皮肤中，肽能和非肽能神经元表现出不同的分布类型.非肽能神经元一个表达MrgD的大的亚型主要投射在脊髓板层II内层，而肽能神经元投射在I和II外层.在皮肤里，表达MrgD的神经元神经分布于表皮的表层，颗粒层，肽能神经元神经分布在颗粒层内部.痒可能被一类特别的肽能神经元MrgA3和非肽能神经元MrgD中的一个小的亚型来介导.基因敲除CGRPα神经元降低了70%的MrgA3的表达，减少了由皮下注射氯喹（MrgA3的激动剂）和组胺导致的抓挠行为，这可能归因于MrgA3神经元的减少.MrgA3基因敲除减弱了小鼠对氯喹、BAM8-22和组胺的抓挠反应而对痛觉没影响.董欣中等发现非肽能神经元参与痒觉，MrgD的激动剂β-alanine引起人的痒和小鼠的抓挠，在MrgD敲除小鼠中抓挠反应减少.敲除MrgA3和CGRPα均不影响β-alanine介导的抓挠行为，揭示了MrgD一个感觉神经元的亚类参与β-alanine引起的痒[5].

痒感受器与伤害性感受器共享许多信号传导分子.瞬时感受器阳离子电压通道V1（Trpv1）和瞬时感受器阳离子电压通道A1(TrpA1)分别介导由辣椒素和芥末油引起的烧灼样痛，TRPV1敲除小鼠表现出组胺介导的抓挠行为的缺陷，TrpA1表达在Trpv1的一个子集，TrpA1敲除小鼠表现出对氯喹和BAM8-22抓挠反应减少，且不是组胺依赖型.因此，组胺和非组胺型的痒通道通过不同的离子通道，分别是Trpv1和TrpA1.

3.2 脊髓神经递质

3.2.1 胃泌素释放肽（GRP）等

神经递质参与脊髓或三叉神经的痒传导近来有所研究，GRP、SP和谷氨酸研究较多.在大鼠脊髓背角表层使用神经毒素敲除NK-1（神经激肽）受体表达神经元减弱了5-HT引起的抓挠行为.选择性的NK-1拮抗剂减少了氯喹引起的抓挠而对组胺引起的没有影响.揭示了SP在非组胺型痒觉中的作用.神经毒素敲除GRP受体表达神经元在小鼠中减弱了由一系列不同致痒原引起的抓挠行为，但对痛相关行为没影响.GRP受体与吗啡受体1D广泛共表达在脊髓表层，GRP受体拮抗剂消除了吗啡诱导的抓挠.揭示了GRP受体在阿片诱导的痒中的作用.选择性的GRP受体拮抗剂和部分敲除GRP受体都减少了氯喹引起的痒，对组胺引起的痒不起作用.表示GRP在非组胺型痒中的部分作用[6].脊髓GRP染色揭示大部分的GRP在脊髓局部合成.突触传入到那些对GRP有反应的神经元可以被α-氨基羟甲基恶唑丙酸受体（AMPA）/红藻酸盐受体拮抗剂阻断，表明初级传入到GRP-反应神经元是谷氨酸类的.因此，SP、GRP和谷氨酸在痒的新疗法方面都是好的标靶物.

3.2.2 神经肽利钠多肽B(NPPB)

2013年，mishra和hoon等人有一个重要的新发现.以前被认为是心脏心肌细胞收缩时释放的NPPB，现在被发现在一组小直径感觉神经细胞表达，并且跟、Trpv1和MrgA3等有共表达.NPPB敲除小鼠表现出对组胺、氯喹、ET-1、5-HT和48/80组分等多种致痒原抓挠反应减少，而痛觉行为正常[7].而且囊内注射NPPB可以诱导出抓挠行为.Npra(利尿钠肽受体A)敲除小鼠表现出对组胺和NPPB导致的抓挠行为的减少.Npra主要在脊髓板层I表达.综上所述，这些数据显示NPPB在痒传导方面起重要作用.作者推测NPPB是由初级痒感受器释放，激活二级表达Npra脊神经，之后激活下行的GRPR表达脊神经，并传导痒信号到更高的处理中心.

3.2.3 神经激肽和神经调节肽

神经激肽B速激多肽除sp外的一分子，最近研究显示神经激肽B对痒和痛的脊神经传导不起重要作用.神经调节肽B是哺乳动物铃蟾肽家族除GRP外的一种多肽，也是另一个可能的可能的痒传导的神经肽传导物.囊内给药神经调节肽B显著减少抓挠，但非组胺依赖型，研究神经激肽B是否参与非组胺型痒很有意义，此外神经激肽B在热痛中有重要作用.总的来说，痛和痒的神经传导通路似乎使用相同的神经转运体.

4 痒信号通路的敏化作用-慢性痒的形成

在慢性痒产生过程中，周围和中央敏化起重要作用.慢性痒经常伴随持续的自发痛，超敏痛和异常性痛（触摸引起疼痛）.这些状况在人体可以通过皮肤内注射辣椒素来实验性重现.慢性痒包括自发痒，痒超敏和异常性痒.

4.1 周围敏化

几乎没有关于慢性痒条件下初级传入痒感受器是否敏化的研究.特应性皮炎病人致痒原敏感的c纤维表现出高频率的自发性放电.使用慢性痒的皮肤干燥模型，小鼠在皮下注射5-HT和SLIGRL后的位置表现出显著的更强烈的抓挠，组胺注射无变化[8].与行为学结果一致，从皮肤干燥模型小鼠体内取得DRG组织，对5-HT和SLIGRL反应加强，组胺无变化.神经生长因子（NGF）是可能的感觉敏化的中介物.NGF在皮肤干燥模型中表达量增加，可能跟痒感觉敏化有关.

4.2 中枢敏化

为了研究是否慢性干燥皮肤痒敏化脊髓神经，记录脊髓背角表面神经元接收干燥皮肤处理的后肢的信号传入.跟对照相比，这些神经元表现出增强的对SLIGRL的自发反应,组胺没变化.然而，机械性刺激引起的反应没有增强.表明对SLIGRL的增强反应原因是干燥皮肤区域的痒感受器的周围敏化.

可能性增强痒的中枢机制是长时程增强效应（LTP）. TLR3的基因敲除小鼠表现出对组胺和其它致痒原显著减少抓挠反应，与损伤脊神经LTP效果一致.表明TLR3在脊髓痒传导神经元的中枢敏化中的作用.而且，TLR3敲除小鼠干燥皮肤实验表现出几乎没有自发性抓挠行为，而对照组有大量抓挠行为.有趣的是，干燥皮肤处理过的野生型小鼠TLR3表达量在皮肤中增加了25倍，表明TLR3可能也参与干燥皮肤痒的周围敏化.

异常痒是许多慢性痒病人常见并令人痛苦的症状.异常痒被认为是被机械性受体传入敏化的痒信号脊神经所介导.而目前并没有证据支持.Akiyama等创造了一个新的异常痒模型，涉及到在C57BL/6小鼠侧背部皮肤中非伤害性机械刺激.C57BL/6小鼠通常对轻微触碰类机械刺激没有反应，然而，皮下注射组胺或其它致痒剂后，轻微触碰注射部位皮肤周围可以诱导出不连续的后肢抓挠反应.跟注射致痒剂后的抓挠反应相比，触摸引起的抓挠发展很慢，持续时间较长，一般30min后停止.触摸引起的抓挠产生在组胺，5-HT, PAR-4激动剂和BAM8-22处理后，SLIGRL和氯喹处理后没有此反应.通过观察干燥皮肤处理动物的触摸引起的抓挠反应表明干燥皮肤跟异常痒有关.

5 研究前景

痒严重影响患者的生活质量，因此，近几年受到越来越多的关注.目前对痒的研究主要集中在受体、离子通道、痛与痒通路关系方面，发现了很多很重要的递质，并对痒通路有了进一步的认识，这些为临床上治疗痒有很大帮助.在快速发展的痒机制研究领域，谷氨酸盐、NPPB、SP和GRPR表达神经元组成的确切痒神经回路是如何作用的是目前重要的需要被解答的问题.目前对痒传导通路，慢性痒的机制，痒觉与其它感觉如触觉、温度觉等的联系，其它痒特异性受体等还需进一步研究.

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〔5〕Han L,Ma C,Liu Q,Weng HJ,Cui Y,Tang Z, Kim Y,Nie H,Qu L,Patel KN,Li Z,McNeil B,He S,Guan Y,Xiao B,Lamotte RH,Dong X (2012)A subpopulation of nociceptors specifically linked to itch. Nat Neurosci 16(2):174–182.

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R338

A

1673-260X（2017）03-0174-03

2016-12-23

国家自然科学基金面上项目：PtgIr标记的内脏投射感觉神经元的发育及其在内脏痛形成中的作用研究（31371103）