冠状动脉冠状动脉无复流机制及评估方法研究进展

吴源鸿　林冬铭　罗颖　黄抒伟

[摘要] 冠状动脉无复流现象在急性心肌梗死罪犯血管血运重建发生率较高。其主要病理生理机制包括心肌缺血损伤、心肌再灌注损伤、冠状动脉远端栓塞和微循环损伤等。冠状动脉无复流可加重心肌缺血，引起梗死面积扩大，加快心室重构及心力衰竭的发生，阻滞心脏传导系统，甚至引发心源性猝死。目前冠状动脉无复流的评估方法主要以心肌核磁共振成像、心肌声学造影 、TIMI血流分级等为主。

[关键词] 冠状动脉；冠状动脉无复流；机制；评估方法

中图分类号：R54 文献标识码：A 文章编号：1009-816X

[Abstract] The incidence of Coronary no-reflow phenomenon is high in patient with acute myocardial infarction after the criminal vascular reascularization. The pathophysiological mechanisms of this phenomenon includes myocardial ischemia， myocardial reperfusion injury， distal coronary artery embolism and microcirculation damage， etc. No-reflow phenomenon will result in some complication ，such as increasing myocardial ischemia， expanding infarction area， promoting ventricular remodeling and heart failure， blocking cardiac conduction system， and causing sudden cardiac death.The evaluating mainly contain magnetic resonance imaging，myocardial contrast echocardiography ，thrombolysisin myocardial infarction，etc.

[Key words] Coronary； No-reflow phenomenon； Pathophysiology； Evaluating

冠狀动脉无复流主要是指在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）血运重建后，造影见管腔内无明显血栓栓塞、残余狭窄、夹层、痉挛等机械性梗阻减少冠状动脉血流的情况下，罪犯血管供应的心肌组织并未获得有效的灌注称为冠状动脉无复流。一般将血流灌注在心肌梗死溶栓治疗（thrombolysisin myocardial infarction，TIMI）分级评为0级或1级的称为冠状动脉无复流[1]。研究[2]发现冠状动脉无复流现象是AMI患者微循环障碍最严重的表现，冠状动脉无复流可加重心肌缺血，引起梗死面积扩大，加快心室重构及心力衰竭的发生，阻滞心脏传导系统，甚至引发心源性猝死，严重影响急性冠状动脉综合征患者心功能的恢复，是近期和远期心源性死亡及心脏事件的预测因子。目前国外最新研究[3] 显示，发生冠状动脉无复流患者住院期间的死亡率及心肌梗死再发生率比对照组增加约5～10倍。冠状动脉介入治疗开通血管的术后获益是无可置疑的，但再通的血管却未必能真正实现有效组织灌注，TIMI血流3级才是衡量再灌注是否成功的标准。因此，如何更好地减少及早期评估冠状动脉无复流，改善远期预后是介入医生目前急需解决的问题，本文就冠状动脉无复流的发病机制及其评估方法的最新进展作一综述。

1.冠状动脉冠状动脉无复流的发病机制

近年来多种治疗策略已经用于预防和治疗冠状动脉无复流，但冠状动脉无复流的病因具有个体性差异，目前仍未建立完善有效的冠状动脉无复流防治策略。因此，深入进行冠状动脉无复流现象机制研究，减少、避免冠状动脉无复流现象所导致的心脏不良事件，是目前急需解决的关键性问题。目前认为此现象主要是多种病理生理机制相互作用的动态演变结果，主要包括心肌缺血损伤、心肌再灌注损伤、冠状动脉远端栓塞和微循环损伤等[4]。

1.1心肌缺血损伤阶段：心脏是一个高度需氧和耗能的器官，冠状动脉受阻造成的血流量绝对不足是引起冠状动脉血流供应和心肌氧需求之间不平衡的重要原因。缺血可引起血管内皮细胞损伤，并触发了一系列细胞因子的级联反应。心肌缺血引起化学趋化物质介导的粘附分子依赖性的炎症细胞浸润，导致炎症细胞内皮大量积聚，促使血管炎症反应，导致血小板及炎症因子的激活，加重微循环障碍，同时受损的内皮细胞其本身超微结构已发生变化，不仅不具备变形能力而且会释放氧自由基、蛋白水解酶等损伤心肌细胞的毒性物质，减少血管活性因子的产生，两者的共同作用会引起毛细血管内皮细胞泡状突起并直接压迫局部小血管，大缺血区域。其次，遭到破坏的内皮细胞会大量释放炎症因子并暴漏胶原纤维，引起血小板的活化及聚集，进一步加剧管腔狭窄，加重心肌的缺血。

1.2再灌注损伤阶段：心肌缺血会引起内皮细胞损伤，血管的机械性梗阻解除后，再灌注的血流再次损伤血管内皮细胞，主要由于再灌注过程中氧自由基产生增多、补体系统的激活及中性粒细胞活化及聚集之间的相互作用会加重微循环障碍。另一方面，再灌注时氧化应激会使中性粒细胞进一步活化，产生更多的炎症因子，损伤细胞膜结构和线粒体功能，增加心肌细胞通透性，加重心肌组织水肿，进而压迫毛细血管床，降低微循环灌注。同时，再灌注阶段被激活的补体系统经过一系列酶促反应会生成膜攻击复合物，加重心肌损伤。

1.3远端栓塞：冠状动脉中不稳定斑块的自身破裂或介入术中操作引起的斑块碎片或血小板血栓形成流入远端微血管，是引起远端栓塞的主要原因。同时破裂的斑块会释放血栓素A2及5-羟色胺、肿瘤坏死因子等缩血管因子，加重远端栓塞[5]。冠状动脉毛细血管床或小动脉一旦阻塞超过50%，冠状动脉灌注血流将不可逆的减少，尤其在介入操作的术中更容易产生微血栓或斑块碎屑。介入术术中对于血栓负荷重的患者行血栓抽吸的获益已被证实，其原因可能由于减少了血管远端血栓栓塞[6]。有研究[7] 观察到在冠状动脉介入过程中，血栓物质被证实主要是脂质基质、内皮细胞、泡沫样巨噬细胞、胆固醇结晶、聚集的血小板团栓等，显然斑块的破裂或脱落可能是冠状动脉无复流的主要发病机制之一。

1.4微循环损伤的个体易感性：冠状动脉无复流的个体易感性可分为遗传易患性及获得易患性。前者主要是对不同个体，不同患者行急诊PCI发生冠状动脉无复流具有个体差异性，后者主要指具备多种容易导致冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素，如高血压、糖尿病及吸烟等均可加剧再灌注损伤和冠状动脉无复流地发生。

2.冠状动脉无复流的评估方法

目前临床上评估冠状动脉无复流的严重程度方法甚多，其中心脏核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）被认为是“金标准”，冠状动脉血管造影（coronary angiography，CAG）则是最直接、最快速及比较经济的检测方法，目前已成为评估冠状动脉无复流最常用的手段。临床可用于评价心功能的影像学方法尚有心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography， MCE）、冠状动脉造影等检查。

2.1心肌核磁共振成像：心肌核磁共振成像在评估先天性心脏病、心肌病、心包疾病以及冠状动脉病变显示其巨大价值，一方面它能提供心脏形态学、心脏功能、心肌活性、冠状动脉情况、瓣膜形态运动，心室容量和心肌质量等各方面的信息，另一方面无需注射造影剂，无电离辐射，是一种准确性好、重复性高、受操作者主观影响较小的无创测定方法，特别适用于透壁心肌梗死、室壁瘤等心室形态不规则的患者[9]。对于心肌梗死患者心脏MRI对心肌的活性、罪犯血管的判定起到诊断作用，主要通过灌注显现、延迟强化成像评估，通常延迟强化显像提示“冠状动脉无复流”现象，冠状动脉无复流区域主要表现为心内膜下的深色，弱强化的区域，周围有明显强化显影的坏死或受损心肌，能较为直观地区分冠状动脉无复流区域。但是每种检查手段都存在自身的优缺点，心肌核磁共振成像也不例外，此项检查对患者要求较高，整个过程均需患者多次屏气配合，并且整个扫苗过程时间较长。

2.2 MCE：通过外周静脉注射对比剂，通过各项造影技术，使心肌细胞显影，是目前评估左心室功能、心肌微循环灌注的一门新技术。在靶冠状动脉内快速注入六氟化硫微气泡溶液，通过高频超声波以固定间期破坏微泡，测量心肌微泡再填充速率，获取心肌血流容积和心肌血流速度，从而定量分析局部心肌血流灌注状况及冠状动脉血流储备情况。心肌超声造影检查具有无创快速、价廉、高精度、安全等特点，近年被广泛应用于临床中[10]。 MCE可以反映心肌梗死患者溶栓后或支架术后的冠状动脉无复流现象[11]。通过应用超声造影剂很大程度上提高了声学显像的能力，增加疾病诊断的灵敏度与特异度。但是在临床实践中使用造影超声心动图获得理想的图像在技术上仍然面临着显著的挑战。研究发现对危重症住院患者行超声心动图，用或不用造影剂的48 h病死率分别为2. 18% 、2. 97%[12] 。

2.3冠状动脉造影：冠状动脉造影是急性心肌梗死主要治疗手段，是发现冠状动脉无复流最直接，最快速及比较经济的评估手段。目前冠状动脉造影术中评价冠状动脉无复流的严重程度共有3种方法，分别是TIMI血流分级、校正TIMI计帧数（Corrected TIMI frame count， CTFC）和TIMI心肌灌注分级（TIMI Myocardial blush grade，TMBG）。

2.3.1 TIMI血流分级：TIMI分级是评价冠状动脉无复流严重程度的一种方法，主要通过冠状动脉造影目测造影剂充盈远端血管床的速度及所需时间。TIMI（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分为：TIMI 0级（血流无灌注）：闭塞血管远端无前向血流；TIMI1级（血流渗透而无灌注）：闭塞血管有部分造影剂通过，但并不能充盈远端血管；TIMI2级（部分灌注）：3个以上心动周期以上造影剂才完全充盈冠状动脉远端，但造影剂充盈及清除速度较正常冠状动脉延缓；；TIMI 3级（完全灌注）：3个心动周期内造影剂完全、迅速充盈远端血管并迅速清除。表明冠状动脉未再通的血流分级为TIMI 0级和1级；表明冠状动脉再通（再灌注）TIMI 2级和TIMI3级。但TIMI血流分级不能对冠状动脉无复流进行定量分析，对微血管阻塞的敏感度有限。

2.3.2 CTFC：是指计数从对比剂注射到对比剂到达血管远端标记处的评价方法，目前主要用于评价介入术后的血流改善情况，校正TIMI计帧法提高了评价冠状动脉血流的客观性和精确性。但是CTFC及TIMI血流分级只能评定心外膜冠状动脉血管的冠状动脉无复流，而无法观察心肌微循环水平的充盈情[13]。

2.3.3 TMBG[14]：通过对远端微血管造影剂的充盈情况来评估心肌灌注量，可以更精确地反映再灌注治疗的真实疗效和预后。经单光子计算机体层成像及心肌染色分级发现，TIMI3级血流的患者中大约有大约18%～37%并没有恢复有效的心肌组织再灌注。目前将TMBG分为3级：TMBG3级为正常心肌显影或造影剂在靶动脉排空末期少许滞留，提示心肌完全灌注；TMBG 2级为有中度心肌显影或造影剂在排空末期较多滞留，直至下一次射血期，提示心肌部分灌注；TMBG 1级为有少许心肌显影或造影剂在排空末期大量滞留，并在下一次射血期结束时仍然存留；TMBG 0级为无心肌显影或造影剂在靶动脉无排空或少量排空。其中心肌水平冠狀动脉无复流与TMBG 0级和1级相关联，慢血流与TMBG 2级相关联。

2.4冠状动脉内压力导丝：通过在靶冠状动脉置入压力导丝，测量靶动脉的压力阶差，如靶动脉存在前向血流减慢并缺乏明显压力阶差，即排除机械性梗阻，可确定存在冠状动脉无复流。冠状动脉内多普勒血流导丝。Fiarresga等[15]研究证实，冠状动脉内压力导丝能实时评估冠状动脉微循环灌注情况。目前有研究发现冠状动脉内压力导丝能够比冠状动脉造影和心电图更好地评估心肌再灌注[16]。

2.5示踪剂：目前示踪剂主要是应用于动物实验，通过Evans Blue和Thioflavin-S两种染色剂来区分缺血区与非缺血区，灌注区与冠状动脉无复流区。Evans Blue是种易溶的偶氮染料，可与血浆白蛋白结合，不易消散，故结扎冠状动脉后注入Evans Blue，可使非缺血区染成蓝色，缺血区不着色；Thioflavin-S是内皮的一种活体荧光染料，随着血液流动可以不断地与内皮紧密结合，在365nm紫外光激发下可以呈现明亮的蓝色荧光，从而评估组织灌注情况，有荧光的部位为有复流区，无荧光的部位为冠状动脉无复流区，但示踪剂目前仍需更多研究[17]。

2.6核素心肌灌注顯像：核素心肌灌注显像是一种心肌细胞的功能学显像，可以用于心肌血流灌注异常的半定量分析，是一项成熟的检查技术，其准确性目前已经经国内外大量研究证实[18]。核素心肌灌注显像常用负荷心肌灌注显像，最后将显像的图像经过计算机处理成坐标靶心图。靶心图是心肌短轴断层图像在平面上的投影，靶心图中心代表心尖部，外围投影部分代表左室各基底部。半定量分析主要通过靶心图表现出来，应用勾画感兴趣区法获得整个左室心肌中最大计数区作为正常参考区，根据病变部位的放射性计数减低程度，对靶心图进行5级评分[19]：0分：正常（放射性计数大于正常区域80%）；1分：轻度减低（放射性计数区域在65%～79%）；2分：中度减低（放射性计数区域50%～64%）；3分：严重减低（放射性计数区域30%～49% ）；4 分：放射性缺损（放射性计数区域<29% ）。半定量分析指标包括：左心室负荷总积分、静息总积 、灌注积分差=左心室负荷总积分-静息总积）。

3. 结语

当代医学对冠状动脉无复流的发病机制及早期评估进行了许多研究，但目前仍缺乏相关的统一规范，及时梳理冠状动脉无复流的发病机制及早期评估方法，总结最新文献资料，以期为早期发现冠状动脉无复流找到新的作用靶点，为临床治疗及预防冠状动脉无复流提供更为有利的武器。

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