何首乌临床研究进展与安全应用思考

2017-03-25吴成胜孙蓉

中国中药杂志 2017年2期

吴成胜+孙蓉

[摘要]总结何首乌临床应用与不良反应研究现状，为进一步研究何首乌功效、适应症及不良反应，保证何首乌临床用药的安全性及有效性提供文献依据和研究思路。对近些年的相关文献进行整理、分析、归纳。何首乌临床应用非常广泛，不良反应也多种多样，目前以治疗高脂血症、白发、脱发、高血压病、白癜风等为主，不良反应有肝损伤、过敏反应、精神症状、慢性肠炎等。何首乌功效、适应症及不良反应的研究仍有不足，下一步研究宜立足临床，从药材的真伪、疾病的证型、不良反应发生的时相、个体异质性、配伍等方面入手。

[关键词]何首乌；临床；功效；毒性；进展

Research development and thinking of clinical study of Polygonum multiflorum

WU Chengsheng 1，2， SUN Rong1，3*

（1Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Ji′nan 250355， China；

2 Taian Traditional Chinese Medicine Hospital， Taian 271000， China；

3 Shandong Research Academy of Traditional Chinese Medicine， Ji′nan 250014， China）

[Abstract]In order to offer the accordance and research ideas for further research of effect， indication and ensure the safety and effectiveness of clinical medication， the current states of clinical application and adverse reaction of Polygonum multiflorum were summarized The related literatures in recent years were collated， analyzed and summed up P multiflorum is widely used and has variety of adverse reactions At present， it′s used to treat hyperlipidemia， white hair， hair loss， hypertension， vitiligo， etc Adverse reactions are liver damage， allergic reactions， mental symptoms， chronic enteritis， etc The effect， indication and adverse reaction research of P multiflorum is still insufficient， further study should be based on clinical practice， in the aspects of the authenticity of the drug， the disease syndrome， the phase of adverse reactions， individual heterogeneity and compatibility

[Key words]Polygonum multiflorum； clinical； effect； toxicity； development

何首烏始载于《开宝本草》，为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thumb 的干燥块根，根据其炮制方法不同有生、制首乌之别。生首乌味苦、涩、性平，归心、肝、大肠经，具有截疟、解毒消痈、润肠通便的作用，主治瘰疬疮痈，风疹瘙痒等。制首乌由生首乌与其他药物共同炮制而成，味苦、甘、涩、性温，归肝、心、肾经，有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨等作用，主治肝肾两虚、精血不足所致的头晕眼花、肢体麻木、须发早白、腰膝酸软、遗精等。近年来，何首乌在药品、食品、保健品业、化妆品业应用广泛，大剂量、长时间应用的现象较普遍，不良反应也较多。笔者以“首乌”、“治疗”、“用”、“引起”、“致”、“不良反应”为检索词，在中国知网、万方数据知识服务平台进行文献检索，排除重复文献、数据有明显错误的文献，检索以何首乌为主药（不可替代药物）的临床应用报道及何首乌不良反应报道，就何首乌的临床应用及不良反应做一综述。

1何首乌临床应用进展

11治疗高脂血症目前，何首乌的临床应用中报道最多的为治疗高脂血症。以何首乌为主的方药对胆固醇和甘油三脂均有降低作用，疗效肯定，且无明显不良反应。治疗高脂血症时，取何首乌益肝肾、养精血的作用，多与山楂、泽泻、丹参等药物配伍。其中，与山楂的配伍机率最高。如饶洪[1]报道，以何首乌配伍山楂、泽泻、丹参、瓜蒌、黄精等药物的首乌山楂降脂丸治疗高脂血症患者72例，与采用非诺贝特片治疗的对照组68例相比较，观察组有效率为9722%，对照组有效率为7256%，2组相比有显著性差异（P<005），且对照组有2例治疗中出现皮疹样反应，3例疗程结束时出现血清谷丙转氨酶升高，治疗组未见明显不良反应。马跃龙等[2]报道以首乌配伍山楂、泽泻、黄精、葛根等药物的首乌降脂汤治疗高脂血症45例，与藻酸双酯钠治疗的27例相对照，疗程均为8周，观察组有效率为8667%，对照组有效率为7037%，2组相比有显著性差异（P<005）。观察组无不良反应发生，藻酸双酯钠组2例胃肠道不适，头晕、疲乏等1例，皮肤瘙痒1例。石宇等[3]、娄彬等[4]的研究也支持上述结论。

12脱发、白发何首乌有“乌须发”的功效，自古以来就为治疗脱发、白发的重要药物。载自《积善堂方》的七宝美髯丹即含有何首乌。目前，何首乌仍然被用作治疗脱发、白发的重要药物。王战军等[5]以首乌生发饮加减内服配合速效生发精外涂治疗脱发病10例，总有效率9815%，其中斑秃的治疗效果满意，脂溢性脱发次之，全秃最差。宋书仪等[6]用楂曲首乌方治疗脂溢性脱发50例，治疗3个月后有效率88%，6个月后疗效进一步提升，无明显不良反应。于宝锋等[7]观察了首乌生发丸（内蒙古呼伦贝尔市中蒙医院自制剂）与101章光生发液治疗白发与脱发的疗效对比，首乌生发丸的疗效明显优于101章光生发液，并且无明显毒副作用。王立新等[8]以首乌生发颗粒治疗斑秃、脂溢性脱发患者553例，与养血生发胶囊治疗的60例病人相对照，总有效率976%，明显优于同类临床常用中成药。

13高血压病何首乌用于治疗高血压病也有较多报道。此类研究多在辨证论治的基础上应用何首乌。王玲秀等[9]以西藥降压药基础上加用自拟首乌芝麻散治疗肝肾阴虚型高血压病63例，与单纯用西药降压药治疗的63例患者相比较，降压效果相似，但临床症状的改善率、随访6个月的血压复升率明显优于单用西药组。范倩等[10]应用以何首乌为主的潜降颗粒联合西药治疗高血压病伴舒张性心力衰竭患者39例，与单用西药的39例病例相比，潜降颗粒联合西药能够更好控制血压，提高中医证候疗效。

14白癜风白癜风是临床上的常见病，常与斑秃及全秃并发。白癜风患者家族中早年白发者也比较多。作为治疗白发、脱发的药物，何首乌对白癜风也具有较好的治疗效果。何首乌治疗白癜风外用内服均有。隋连金等[11]应用复方首乌酊配合适当日晒或用长波紫外线照射，与02%甲氧沙林溶液对照，2组痊愈率无显著性差异，总有效率复方首乌酊组优于甲氧沙林溶液组，差异有显著性，不良反应与日照时间有关，与所应用药物无关。伏圣祥[12]应用首乌生黑汤配合窄谱中波紫外线治疗泛发性白癜风，与单纯窄谱中波紫外线治疗相对照，2组疗法的痊愈率无显著性差异，有效率有显著性差异，观察组优于对照组，不良反应与药物无关。

15急性腹泻曾钟德等[13]报道来自贵州省毕节市金沙县、黔西县27例急性腹泻患者在遵义市百草药行购买生首乌，一般用3～5 g，2～3次/d，部分患者研末开水吞服，部分患者开水泡服，部分患者热米汤泡服，部分患者煎服，结果治愈49例，4例无效，总有效率852%，一般1～2 d治愈，部分患者1～2次治愈。经其调查后发现，贵州省毕节市金沙县、黔西县素有使用生何首乌治疗急性腹泻的习惯，使用鲜何首乌亦疗效显著。该作用其他文献均未见报道。

16其他包括眼科疾病[14]、血管性头痛[15]、血管性痴呆[16]、眩晕[17]、偏头痛[18]、慢性湿疹[19]、老年性便秘[20]、老年轻度认知障碍[21]、急性缺血性中风[22]、多囊卵巢综合症伴胰岛素抵抗[23]、动脉粥样硬化[24]、耳鸣[25]等，临床报道较少，其病机均为肝肾亏虚，所用何首乌均应为制首乌。作为一味常见药物，何首乌在其他多种疾病中也有应用，包括脂肪肝[26]、病毒性肝炎[27]等，但不是作为主要药物应用。

2何首乌常见不良反应

宋海波等[28]对历代本草中记载的何首乌毒性及用药风险因素进行了归纳分析，检索得42部本草文献，19部未提及何首乌的毒性，20部认为何首乌无毒，3部记载了何首乌的毒性，反应出古人对何首乌的不良反应认识不足。检索现代文献，生、制何首乌的不良反应均有文献报道，以肝损伤为主，其余不良反应多为个案报道，不如肝损伤具有普遍性。

21肝损伤肝损伤是何首乌目前受关注的主要不良反应。2001年澳大利亚即报道了1例何首乌所导致的肝损伤病例，其后意大利、荷兰等国家相继有何首乌所导致的肝损伤病例出现。国内关于何首乌所导致的肝损伤报道首先出现于1996年[29]，其后关于何首乌肝损伤的报道逐渐增多。2005年9月国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品不良反应信息通报（第9期）对含何首乌制剂白蚀丸引起的肝损害进行了通报，建议患者必须在医师指导下使用，严格掌握适应症和禁忌症，避免超剂量、长期服用；同时，在治疗过程中注意肝功能监测，肝功能不全患者禁用[30]。2013年10月23日，CFDA发布通知，明确肝功能不全者禁用养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片、首乌延寿颗粒5种含何首乌的药品，同时将这5种含何首乌的药品转为处方药管理，并对以上5个品种及白蚀丸的说明书进行修订[31]。2014年7月9日，CFDA再次发布通知，加强含何首乌保健食品监管，下调保健食品中何首乌用量，并规定2014年9月1日后生产的含何首乌保健食品，标签标识中不适宜人群增加“肝功能不全者、肝病家族史者”，注意事项增加“本品含何首乌，不宜长期超量服用，避免与肝毒性药物同时使用，注意监测肝功能”[32]。1周以后（7月16日），CFDA继续发布公告，提示关注口服何首乌肝损伤风险，要求医务人员在使用何首乌及其成方制剂前充分了解其用药风险及患者情况，注意用量和疗程，避免同时使用肝毒性药物，对肝功能不全患者避免使用何首乌及其成方制剂；要求患者在使用何首乌及其成方制剂前仔细阅读说明书，严格按照说明书用法用量服用，或者遵医嘱服用，避免长期用药，如果发现肝功能异常或可疑不良方用，立即停药并就医[33]。一系列的公告表明了CFDA对何首乌及其成方制剂所致肝损伤问题的重视。在学术界，何首乌肝损伤的问题也已经受到广泛的重视，针对何首乌肝损伤的物质基础、发病机制及临床特征的研究纷纷开展，但仍无定论。何首乌的主要成分有二苯乙烯类、蒽醌类和鞣质类化合物等，究竟何种物质能导致肝损伤这一关键问题目前仍在研究中，研究者们的结论各异。胡锡琴等[3435]认为，何首乌中所含的二苯乙烯苷、鞣质大剂量长期使用时均会对肝脏造成一定的损伤，停药后可恢复肝功正常。孙向红等[36]认为大黄素、大黄酸（蒽醌类成分）是何首乌肝毒性的主要成分，在高浓度、长时间作用下有细胞毒作用，而二苯乙烯苷在5～400 μmol·L-1肝细胞和肝癌细胞的影响不明显，无细胞毒作用。但在另一些研究中，相关成分却有保肝作用。一项20世纪80年代的研究[37]显示，二苯乙烯苷对过氧化玉米油所致大鼠的脂肪肝和肝功能损伤、肝过氧化脂质含量上升、血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高均有显著对抗作用，还能使血清游离脂肪酸及肝脏过氧化脂质显著下降。在体外实验中，也能抑制由ADP及还原型辅酶Ⅱ（NADPH）所致的大鼠肝微粒体脂质的过氧化，减轻肝细胞损害而有良好的保肝作用。王世姣等[38]认为，何首乌蒽醌类有效成分可清除自由基、增强肝组织ATP酶的活性，具有一定的抗氧化、抗自由基及保护肝细胞的能力。目前支持何首乌保肝作用的报道已不多见，支持何首乌有肝毒性的学术观点成为主流，但何首乌的肝毒性物质基础仍不明确，因而何首乌肝损伤的机制也未明确。对于何首乌肝损伤的临床特点及病理类型，朱云等[39]回顾性分析2009年1月至2014年1月解放军第三〇二医院收治的66例仅应用何首乌及其制剂的药物性肝损伤患者的临床特征及治疗预后等临床资料，发现何首乌所致肝损伤多发生于何首乌应用后第1个月，大部分不超过3个月，临床分型以急性肝细胞损伤型为主，病理特征以肝细胞水样变性、点灶状坏死、炎细胞浸润、界面炎、纤维组织增生、大量嗜酸性粒细胞浸润等多见，预后一般较好，但也可导致肝衰竭、慢性DILI、肝硬化，甚至死亡。2015年版中国《药物性肝损伤诊治指南》也明确提到了何首乌肝损伤问题[40]，但对其特点、机制等并未涉及。何首乌肝损伤的物质基础及机制、特点等问题仍需进一步研究。

吴成胜等：何首乌临床研究进展与安全应用思考22过敏反应何首乌可导致皮肤瘙痒，皮疹，发热等表现，与个体异质性有关。朱少丹[41]报道，某退休工人自制何首乌药酒饮用，每晚服用，10 d后出现手、脚、腰、背、颈等瘙痒、红色块斑等症状，入院抗过敏治疗2周后主症缓解。数日后再次饮用何首乌药酒，又出现与前雷同的不良反应。李寿彭[42]报道1例典型的家族性何首乌过敏案例。李某及李某女儿因病服用含有何首乌的纯中药处方后，均出现不良反应，将处方中的何首乌去除后再次服用，未再出现上述过敏症状。李某外孙也在采集何首乌药材时，满手沾有何首乌浆汁，当晚即出现发烧、恶心，全身有散在红疹等症状，经抗过敏治疗后痊愈。刘皓[43]报道，某男性患者因曾多次服用含何首乌方剂而引起发热，而将方剂中何首乌去除再服用则不再引起发热。该患者还曾以单味何首乌30 g泡开水服用，又出现相同症状，且症状更加严重，经用抗过敏药物及时对症治疗后症状基本消失，体温恢复到正常值。

23精神症状蔡新荣[44]报道1例40岁女性患者服用何首乌与莱菔子、熟地配伍的处方350 mL左右，15 h后即感口干、头晕、神志恍惚、四肢抖动，立即送医院抢救，治疗后诸症状消失，后将何首乌从处方中去除，继续服用，未再出现不良反应。

24慢性肠炎孙兰凤[45]报道，某31岁男性患者，血脂偏高，无其他代谢性疾病或慢性病史。自行取何首乌15 g代茶饮治疗高脂血症，连服2月余。到1个月时出现腹泻，每日2～4次。患者自以为这样才能降血脂，便继续服用何首乌。到2个月时腹泻更加严重，经专家确诊为何首乌引起药源性慢性肠炎。

25上消化道出血蔡红永[46]报道，1例男性患者，既往有上消化道出血病史。患者为了治疗高血压，应用食疗方“首乌大枣粥”，第1次服后感胃凉反酸，随即腹泻，自服SMZco好转，第2次服后出现黑色稀便，查大便潜血阳性。半月后再次服用（同时停服所有中西药），亦未放大棗，单服何首乌煎剂，服后又觉上腹发凉、反酸，又排出糊状黑便，粪验：潜血阳性，给予止血治疗痊愈。

26眼部色素沉着叶存喜[47]报道，1例女性患者因治疗“少白头”超量服用何首乌，每次100 g煎服，每周服1次。第2次服药后出现双眼畏光，阅读不能持久，视疲劳。眼部检查见角膜内皮面弥漫细小颗粒状物沉着，呈棕色，分布均匀。晶体前囊表面有同样细小棕色颗粒状物沉着，呈花瓣状分布，晶体透明，眼底未见异常，诊断为双眼药物性眼部色素沉着、屈光不正。停服中药1个月后眼内色素颗粒消失，症状缓解，1年半后眼部检查未见常。

3何首乌安全应用思考

综合文献的报道可以看出，何首乌是一味常用的补益药物，临床应用非常广泛，不良反应也多种多样。综合各类文献，可以发现何首乌安全应用存在以下问题。

31何首乌的药材问题中药的药材真伪及加工炮制问题一直是影响中药安全使用的顽固问题，对何首乌也不例外。在很多不良反应的报道中，何首乌为患者自行购买，甚至有的药材来源于农贸市场[48]，药材的真伪难以判断，仅凭患者口述，其加工及炮制是否规范更无法判断，在临床上曾有将乌头当成何首乌服用的病例[49]。何首乌的不良反应报道如此之多，因假药、劣药所导致的不良反应不能排除。要安全的使用何首乌，首先要保证药材本身的质量，尽量选用正规的医疗单位所出售的药物。

32何首乌的辨证使用问题在何首乌主治的病证的报道中，何首乌不良反应的发生率轻微甚至无不良反应，与其不良反应报道文献形成鲜明对比，这种现象值得深思。需要指出的是，何首乌主治病证的报道是在研究者严格限定何首乌的应用指征——辨证论治的基础上产生的，而不良反应的报道有相当一部分处方来源不规范，报道仅描述了应用何首乌所治疗的疾病如高血压、白发、脱发等（这些疾病何首乌也可以治疗），对其中医证型未见描述。同一种西医疾病在中医范畴内可分为多种证型，各种证型的中医治法可能相反。在这种情况下，对于适合应用的证型，何首乌表现出其治疗作用的一面，对于不适合甚至不能应用的证型，何首乌可能表现出其不良反应的一面。因此，同样治疗白发、脱发，何首乌既有治疗有效、不良反应轻微的报道，也有严重不良反应的报道。何首乌不良反应的发生可能存在药不对证的情况。

33不良反应的早期发现问题对于临床症状出现早的不良反应如过敏反应等早期发现不难，而对于临床症状出现晚的不良反应如肝损伤则难以做到早期发现。何首乌肝损伤的诊断则往往在出现明显临床症状后才能做出，仅少数患者是因体检发现生化学的异常而得以早期诊断[50]。得以早期诊断的患者仅停用何首乌，未做其他处理即恢复正常，而已出现临床症状的肝损伤患者则需要住院治疗才能痊愈，甚至有死亡的病例[51]，确诊时间的早晚影响到患者的预后。及早确诊何首乌不良反应是防止病情进一步恶化的关键，目前尚缺乏研究。笔者认为，在何首乌应用过程中严密观察患者新发症状尤其是消化道症状，用药前、用药期间定期（1～2周）检查肝生化指标，如肝功能有恶化趋势及时停药，可降低何首乌致肝损伤重症病例的出现机率，减轻何首乌所致肝损伤的危害性。

34何首乌不良反应与性别、年龄、服用方法、剂型、剂量等无必然联系，有家族性倾向，可能与个体异质性有关在何首乌不良反应的报道中，不同性别、年龄、服用方法、剂型、剂量等均可见到，与不良反应的类型无明显关联。检索文献可知，有些不良反应的报道发生在有血缘关系的人群之间，可能与个体异质性有关[42]。如能通过基因检测等确定个体是何首乌不良反应的敏感人群，可避免使用该药，从而阻止不良反应的发生。何首乌不良反应与人类基因的相关性研究目前未见报道。

35何首乌的配伍禁忌 “十八反”、“十九畏”中均无何首乌配伍禁忌的内容何首乌配伍禁忌散见于多部本草著作，《中华本草》引用包括忌猪、血、无鳞鱼（《何首乌传》）、忌铁（《开宝本草》）、忌萝卜（《医学入门》）、忌葱、蒜（《本草纲目》）等禁忌[52]，这部分内容相当繁琐，仅见文献描述，具体机制及临床表现则无从考证。何首乌忌铁多部本草均有记载，如《医宗必读》云：“按何首乌犯铁气损人，谨之。”忌萝卜也有多处记载，如《本草必用》云：“与萝卜同食，能令人须发早白。”除此之外，《神农本草经疏》记载：“何首乌为益血之药，忌与天雄、乌头、附子、仙茅、姜桂等诸燥热药同用。”《药性集要便读》对此有所解释云：“盖首乌有种子延龄大功，勿与天雄、乌附、仙茅等燥热毒药同用，因其性敛味涩也。”何首乌配伍附子、仙茅、肉桂、干姜的用法临床均有报道，配伍莱菔子有不良反应的报道[44]，也有无不良反应的报道[1]。具体何首乌有哪些配伍禁忌仍需进一步验证。

综上所述，笔者认为，虽然何首乌作为一种有长期临床使用经验的药物，但其功效、适应症及不良反应的研究仍有不足，从临床角度看，目前的研究成果不足以保证何首乌安全、有效的使用，仍值得进一步研究。下一步研究宜立足临床，从药材的真伪、临床疾病的证型、不良反应发生的时相、个体异质性、配伍等方面入手，确保临床用药的安全性及有效性。

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