冠状动脉微循环功能障碍动物模型及中医药防治研究进展

李磊+刘建勋+任建勋+郭浩+林成仁

[摘要]冠状动脉微循环功能障碍（CMD）是心脏X综合征、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后无复流等微循环病变的共同发病机制。随着现代影像学的迅速发展， CMD的发生和防治得到越来越多的关注。CMD动物模型是研究疾病发病机制及评价药物作用的必不可少的工具，选择合适的CMD动物模型建立方法是开展CMD实验研究首先面临的问题。临床及实验研究显示，中医药在CMD的防治方面具有一定的特色。如何进一步阐明中药作用机制寻求最佳的中西医结合治疗方案，将是中医药干预CMD的研究重点。该文将从冠状动脉微循环障碍动物模型的建立评价方法及中医药防治冠状动脉微血管环障碍的研究进展进行综述，旨为冠状动脉微循环障碍实验及中医药的实验研究提供参考。

[关键词]冠状动脉微循环功能障碍；心脏X综合征；微血管性心绞痛；PCI术后无复流；中医药；动物模型

Advances in animal model and traditional Chinese medicine

prevention in coronary microvascular dysfunction

LI Lei1，2， LIU Jianxun1，2*， REN Jianxun1，2， GUO Hao1，2， LIN Chengren1，2

（1 Institute of Basic Medical Sciences of Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China；

2 Beijing Key Laboratory of Chinese Materia Pharmacology， Beijing 100091， China）

[Abstract]Coronary microvascular dysfunction （CMD） is a common mechanism for some heart disease like cardiac X syndrome and noreflow phenomenon after percutaneous coronary intervention（PCI） With the development of medical imageology， CMD has received increased attention Animal model of CMD is indispensable tool for the research of pathogenesis and treatment evaluation， therefor choose an appropriate animal model is the first issue to carry out CMD research Experimental and clinical studies have shown unique effectiveness of traditional Chinese medicine（TCM） in CMD therapy Clarifying of the TCM therapeutic effect mechanisms and seeking an optimal solution of combination of traditional Chinese and western medicine will be the focus of future research This paper reviewed the establishment and evaluation of CMD animal model， as well as the intervention study of TCM on CMD The article aims to provide reference for the basic research of CMD and the TCM experimental study on CMD

[Key words]coronary microvascular dysfunction； cardiac Xsyndrome； microvascular angina； noreflow after PCI； traditional Chinese medicine； animal model

冠心病是全世界范围威胁人类健康的最严重的疾病之一，心外膜冠状动脉狭窄所致的心肌供血不足被认为是冠心病的主要病因。冠状动脉造影术被认为是诊断冠心病的“金标准”，然而在因胸痛接受冠状动脉造影的患者中20%～30%并无明显的心外膜冠状动脉狭窄或闭塞[1]，这种胸痛被认为与冠状动脉微血管功能异常有关，故称为微血管性心绞痛（microvascular angina，MVA）或心脏X综合征（CXS）[2]。得益于心血管介入术的迅速发展，及时重建心外膜冠状动脉的血流供应可以改善急性心肌梗死，降低冠心病死亡率，但经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后常伴随出现心肌组织冠脉无复流（noreflow）和缓慢血流（slow flow），临床观察这部分患者并未从PCI治疗中受益，梗死区域冠状动脉微血管病变被认为是心肌无法恢复正常血液灌注的主要限制因素[3]。随着对微血管性心绞痛、PCI术后无复流现象以及肥厚性心肌病患者心绞痛等研究的深入，这类疾病的共同发病机制——冠状动脉微循环功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）已成为当前心血管病防治领域的研究热点[3]。

冠状动脉微循环障碍通常是指发生于直径小于300 μm心脏血管的结构和功能改变[4]。2007年，Camici和Crea将冠状动脉微循环障碍划分为4种类型：①无心肌病，无冠脉微循環阻塞；②存在心肌病，但无冠脉微循环阻塞；③冠脉微循环阻塞；④医源性，即发生在冠状动脉介入术后[5]。同心外膜冠状动脉狭窄一样，冠状动脉微循环功能障碍同样会导致心肌耗氧的供需失衡，引起临床症状并影响心血管疾病的诊疗和预后。冠脉微循环障碍发病机制涉及血管内皮损伤、血管平滑肌功能异常，机械性压迫、冠脉微栓塞以及缺血再灌注损伤等[6]。冠状动脉微循环障碍模型动物是研究冠状动脉微循环障碍类疾病发展转归及评价药物治疗作用必不可少的工具。现代医学对冠状动脉微循环障碍尚缺乏有效的治疗药物和方法，中医药对改善临床症状及患者的不良预后具有一定的优势。本文将从冠状动脉微循环障碍动物模型应用与中医药防治冠状动脉微循环障碍的进展进行综述，为冠状动脉微动脉环障碍的中医药实验研究提供参考。

1冠状动脉微循环障碍动物模型

11冠状动脉微栓塞模型通过导管从冠脉前降支或回旋支注射微栓子造成冠状动脉微栓塞（coronary microembolization）是常用于建立CMD动物模型的方法。根据微栓子的不同分为微球法、自体血栓法以及化學损伤法。心脏性猝死临床尸检显示，微血管栓塞89%发生于小于120 μm的血管。在小于120 μm的血管栓塞中39%发生于小于40 μm的微血管，46%发生于40～80 μm的微血管，15%发生于81～120 μm的微血管[7]。根据临床尸体解剖数据，动物实验模型通常采用42 μm微球或40～120 μm混合微球冠脉内注射模拟临床冠脉微血管栓塞[810]。由于解剖结构与人类的相似以及心脏大小适于应用临床评价方法的原因，猪和犬在冠脉内注射微球建立CMD模型应用较多[1112]。冠状动脉内注射微球造成的机械性阻塞冠状动脉远端微血管，其作用机制类似冠脉再通术后血栓、斑块等随血流阻塞远端微血管。该模型一般通过应用心导管介入术建立，具有不开胸、微创的特点，动物死亡率较低，并可以通过控制微球注射量动态观察微血管改变。然而，由于注射的微球通常是化学惰性的聚丙烯纤维等材料，不具备生化活性与临床尸检微栓子有较大不同[13]。化学惰性微球不能引起凝血反应、微血管收缩，而且不能被纤溶物质所溶解实现再通，不适合于急性炎症反应以及溶栓和抗凝药物研究。

自体微血栓注射法多采用大鼠为模型动物，大鼠尾静脉取血后血液凝固成血栓研磨均匀后，过38 μm筛，得到10～30 μm的微血栓。注射自体微血栓进入主动脉根部或者左心室造成冠脉微血管栓塞，引起冠脉微循环障碍[1415]。自体微血栓法所使用的微栓子含血小板、纤维蛋白和红细胞等，较好的模拟了人类微栓子的成分，可以用于研究微栓子所导致炎性改变及溶栓和抗凝药物研究。自体微血栓成分与临床微血栓成分较相似，但其机制仍以机械性阻塞为主，并未模拟微动脉内皮损伤和微血管病变因素。该模型由于心脏大鼠较小，冠脉内注射困难，所以采用主动脉或心室内注射的方法，一方面开胸手术对大鼠的损伤较大，另一方面微栓子分布较难控制。

近来，有学者采用心室内或主动脉根部注射月桂酸钠，化学损伤法建立大鼠冠状动脉微栓塞模型[1617]。月桂酸钠具有强烈的内皮损伤作用，能够诱发血小板黏附、聚集、形成微血栓，而较大动脉内无明显血栓形成[17]。化学损伤法建立的冠脉微循环障碍动物模型可以应用于抗血管内皮损伤，抗血小板聚集，抗炎性损伤、溶栓和抗凝治疗的研究。该模型由于同样需要开胸操作，对呼吸及循环系统影响较大，死亡率较高。

12心肌缺血再灌注无复流动物模型通过开胸手术结扎冠状动脉或者介入术放置球囊阻断冠脉血流等实验方法，长时间缺血后再灌注可建立无复流动物模型[1819]。冠状动脉血流阻断再灌法充分排除了冠脉血管无复流过程动脉粥样硬化和斑块破裂导致的冠脉栓塞等混杂干扰因素，在无复流的机制和药物防治研究中应用较广[20]。PCI术后大量的斑块碎片在远端微循环的栓塞是冠状动脉再通后无复流的主要机械性原因，同样导致炎症反应以及心肌收缩功能异常[21]。有研究者模拟临床PCI术后冠脉斑块破裂碎片机械性阻塞，通过多次冠脉内注射45 μm微球建立小型猪冠脉无复流模型[22]，Andreas等在小型猪心肌缺血再灌注基础上在冠脉内注射42 μm微球，讨论了缺血再灌注后微球分布、心肌血流量与心肌梗死面积关系[23]。

13冠状动脉微循环障碍动物模型的评价直径小于200 μm的冠脉微血管不能通过传统的冠脉造影检查评估，因此通常需要一系列侵入性和非侵入性检测的参数来评价冠脉微血管功能。心肌微血管血流量是反映微血管功能的重要指标，侵入性测定动物实验的心肌微血管血流量一般采用15 μm的微球（荧光、不同色彩或放射性标记）冠脉或心室内注射法定量测定[2324]。由于15 μm的微球不会影响心血管血流动力学并且对心功能没有明显影响，可以多次注射不同荧光波长或者颜色标记的微球在不同时间点观察心肌血流量的变化[2527]。冠脉微循环障碍导致心肌缺血及梗死区可通过传统的离体染色方法进行，伊文思蓝染色（Evans blue）可反向标识心肌缺血危险区，氯化三苯基四氮唑（TTC）染色可用于评价心肌缺血与梗死情况，特异的心肌染料硫磺素S（thioflavin S）可以用于标识心肌无复流区域，通过上述3种染色可有效区分心肌缺血危险区、缺血区、梗死区及无复流区[2829]。冠脉微循环障碍动物模型的心肌微梗死可通过心肌HE染色在显微镜下观察，在100倍率下观察并计算每个样本的微梗死区域的面积和[23]。

随着现代医学影像技术的发展，出现了很多评价冠状动脉微循环功能和形态的方法。非侵入性临床评价技术应越来越多的用于CMD动物模型的评价。冠状动脉造影观察造影剂充盈及排空速度，可间接评估冠脉微循环状态，TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）血流分级最初用于描述急性心肌梗死冠状动脉内溶栓后冠状动脉血流的情况，有学者将TIMI血流≤1级作为实验动物MCD建立的评价标准[22]。但该指标主要由观察者主观判断，重现性较差，不能准确的表现微血管损伤。冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）是指冠状动脉最大程度扩张时的血流量与静息状态下血流量的比值，用于对冠状动脉微循环状况的评估以及心肌灌注状况的评价。有学者将CFR作为非侵入性评级方法用于小型猪冠脉微循环障碍模型研究[10]。然而，CFR异常不能区分心外膜冠脉阻力增加还是微循环血流障碍，故仅在冠脉大血管没有明显狭窄时反应冠脉微循环状态。心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）是将含有微泡的声学造影剂经血管快速注入冠状动脉微循环而产生心肌超声造影效应的诊断技术。该技术可以对心肌灌注情况进行定性评价，动物实验研究显示MCE测定的心肌微血管血流量与传统15 μm微球法测定结果具有较好的一致性，可以在实验不同时间点动态检测心肌微血管血流量改变[25]。心肌磁共振显像（magnetic resonance imagine，MRI）可清晰显示冠脉微循环，具有较高的空间分辨率，实验研究中常常应用MRI对微栓塞后心室功能、心肌细胞存活情况以及治疗预后进行观察[8，12，30]。MRI检测无放射线，可准确可靠的检测心肌微循环灌注水平，但因设备昂贵操作较复杂，在动物实验研究中应用受到一定限制。

2中医药防治冠脉微循环障碍进展

21中医对冠脉微循环障碍的认识现代中医认为冠脉微循环障碍的病机属心络受损，血瘀阻络[31]。根据血管的解剖学直径不同，大、中、小血管多认为是中医学里的“经脉”，而小微动脉、毛细血管及微静脉脈多属于中医学“络脉”的范畴。《灵枢·脉度》认为“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙络”。络有阴阳之分，阳络循行于体表，阴络循行体内。叶天士在《临证指南医案》中提出“阴络即脏腑隶下之络”，阴络随不同脏腑分布，分为心络、肾络、肝络、肺络等。冠状动脉微循环类似传统中医理论中的心络，当气血推动无力，不能充实于心络，心络失养而受损，血瘀内结阻于心络时冠脉微循环障碍发生。

冠状动脉微循环障碍的主要临床表现心脏X综合征、PCI术后无复流和慢血流，根据病变部位和临床症状应属于中医胸痹心痛病范畴。

22中医对心脏X综合征的研究毛静远等通过分析心脏X综合征患者的中医临床证候分布，认为情志不遂是CXS的重要发病原因，气滞、痰阻、血瘀，三者相互影响、相互转化痹阻心脉。并证实理气宽胸活血方药在改善心脏X综合征患者临床症状及中医证候、保护血管内皮等方面的效果[32]。通过进一步的实验研究，理气化痰活血方药可减少大鼠冠脉微血管血栓形成，同时可改善大鼠冠脉微血管血栓阻塞[33]。李蓓等采用麝香保心丸对心脏X综合征的治疗研究中，麝香保心丸能明显缓解心脏X综合征患者心绞痛症状，提高患者运动耐量，其作用机制可能与其改善心脏X综合征患者的内皮功能有关[34]。周利平等运用通心络胶囊治疗心脏X综合征中，通心络胶囊可以保护血管内皮功能，增加冠脉血流量，改善急性心肌缺血程度，减少心绞痛的发作，改善心电图的异常改变[35]。

23中医对PCI术后无复的研究刘寨华等认为“阳虚痰瘀”是心肌缺血再灌注无复流的主要病机，本虚标实是其主要病机特点，心阳气不足为本，瘀血痰浊为标。从“阳虚痰瘀”探讨了中医对心肌缺血再灌注无复流的临床意义[36]。翟昂帅等从伏邪和治未病角度出发，提出预防伏邪产生及祛除伏邪是防治PCI 术后无复流、慢血流等危险因素的重要手段[37]。周欢等认为“大气怫郁”是PCI术后无复流的基本状态，提出“大气一转，其气乃散”是治疗PCI术后无复流的重要原则[38]。刘积伦等观察了通心络胶囊对急性心肌梗死患者行急诊冠状动脉支架手术中发生无复流的风险及近期预后的影响，术前服用通心络胶囊不能降低急性心肌梗死支架术中无复流的发生率，但仍可以提高冠状动脉向前血流，改善心功能[39]。

3小结

冠脉微循环因结构或功能异常引起的障碍导致心肌组织灌注水平不足，严重影响患者预后及生存质量。现代医学对冠脉微血管的治疗多应用β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）受体拮抗剂、钾通道激动剂、腺苷及血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等[56，40]，可以在冠脉微血管障碍的多个环节发挥作用，然而冠脉微循环障碍的多种治疗方案均存在争议及局限性。改变不良生活方式（合理膳食，适量运动，戒烟限酒）及联合治疗可能是防治冠脉微血管功能障碍的最佳方案[2]。中医药治疗冠心病显示出多靶点、多环节的特点，联合靶点明确的现代药物应用可能会使冠脉微循环患者在多方面受益。

目前由于冠脉微循环的机制尚不完全清楚，模拟不同发病机制的动物模型在研究疾病发生和药物干预中具有重要作用。目前，冠脉微循环动物模型多以模拟机械性微循环阻塞的微栓塞法为主，尤其是以小型猪或犬等大动物模型常见。该模型可以有效的控制微栓子的注射部位和注射量，X光下介入操作可以有效的减少动物死亡率，并且可以应用临床的影像学诊断方法进行冠脉微循环的评价。然而，该模型没有涉及血管内皮损伤及微血管痉挛等因素，只是模拟了PCI术后斑块破裂微栓子阻塞冠脉远端微循环的情况。冠脉微血管功能障碍的动物模型如冠脉微循环痉挛、微血管内皮损伤动物模型报道较少[41]，或仅以小鼠、大鼠或离体血管等作为研究对象[42]，与临床冠脉微循环障碍具有一定差距[43]。中医药干预冠脉微循环的实验研究中，突出中医证候特色的动物模型及评价方法研究尚属空白。因此，冠脉微循环的动物模型建立方法应考虑微循环功能异常的因素，并且中医证候动物应更多的应用到冠脉微循环障碍的建立研究中。

中医药干预冠脉微循环的研究多以心脏X综合征、PCI术后无复流及慢血流等疾病分别开展。对冠脉微循环障碍缺乏统系统化中医理论理论探索，在中药干预的时机及最佳的辩证论治方案等方面的研究有待提高[31]。在现代医学的基础上，结合中医药理论特色，寻找中药、复方及有效成分的相互作用干预冠脉微循环障碍的多个病理环节的机制，可能是中医药干预冠脉微循环研究的有效途径[44]。

总之，冠心病微循环障碍模型的建立及评价方法方面，应该尽量从临床发病机制入手寻找符合疾病发病特征的造模因素，不要仅仅从微栓塞的角度考虑，而且还要从冠脉微循环的功能障碍的方面进行探索。中医药干预冠脉微循环的研究过程中，符合中医理论特点的证候动物模型及源于中医临床的中药功效的评价可能为中医药临床研究提供扎实的实验基础[45]。结合现代医学对冠脉微循环的理解，在预防和治疗上结合中医药的特点，两者取长补短探索最佳的治疗方案，可能是今后冠脉微循环障碍的研究方向。

[参考文献]

[1]Van Oosterhout M F， Willigers H M， Reneman R S， et al Fluorescent microspheres to measure organ perfusion： validation of a simplified sample processing technique[J] Am J Physiol， 1995， 269（2 Pt 2）： H725

[2]Titterington J S， Hung O Y， Wenger N K Microvascular angina： an update on diagnosis and treatment[J] Future Cardiol， 2015， 11（2）： 229

[3]Fordyce C B， Gersh B J， Stone G W， et al Novel therapeutics in myocardial infarction： targeting microvascular dysfunction and reperfusion injury[J] Trends Pharmacol Sci， 2015， 36（9）： 605

[4]Pries A R， Reglin B Coronary microcirculatory pathophysiology： can we afford it to remain a black box[J] Eur Heart J， 2016， doi：101093/eurheartj/ehv760

[5]Camici Paolo G， Crea Filippo Coronary microvascular dysfunction[J] New Engl J Med， 2007， 356（8）： 830

[6]Crea F， Camici P G， Bairey Merz C N Coronary microvascular dysfunction： an update[J] Eur Heart J， 2014， 35（17）： 1101

[7]Schwartz R S， Burke A， Farb A， et al Microemboli and microvascular obstruction in acute coronary thrombosis and sudden coronary death： relation to epicardial plaque histopathology[J] J Am Coll Cardiol， 2009， 54（23）： 2167

[8]Do L， Wilson M W， Krug R， et al MRI monitoring of function， perfusion and viability in microembolized moderately ischemic myocardium[J] Int J Cardiovasc Imaging， 2015， 31（6）： 1179

[9]Wang J， Chen H， Su Q， et al The PTEN/Akt signaling pathway mediates myocardial apoptosis in swine after coronary microembolization[J] J Cardiovasc Pharmacol Ther， 2016， 21（5）：471

[10]Zhang Z， Takarada S， Molloi S Assessment of coronary microcirculation in a swine animal model[J] Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2011， 301（2）： H402

[11]Dorge H， Schulz R， Belosjorow S， et al Coronary microembolization： the role of TNFalpha in contractile dysfunction[J] J Mol Cell Cardiol， 2002， 34（1）： 51

[12]Saeed M， Bajwa H Z， Do L， et al Multidetector CT and MRI of microembolized myocardial infarct： monitoring of left ventricular function， perfusion， and myocardial viability in a swine model[J]. Acta Radiol， 2016， 57（2）： 215

[13]Heusch G， Kleinbongard P， Bose D， et al Coronary microembolization： from bedside to bench and back to bedside[J] Circulation， 2009， 120（18）： 1822

[14]Wang H， Zhong W J， Huang M W， et al Efficacy of dual antiplatelet therapy combined with Naoxintong capsules [see text]following coronary microembolization induced by homologous microthrombi in rats[J] Chin J Integr Med， 2011， 17（12）： 917

[15]Li Shumei， Zhong Shishun， Zeng Kai， et al Blockade of NFκB by pyrrolidine dithiocarbamate attenuates myocardial inflammatory response and ventricular dysfunction following coronary microembolization induced by homologous microthrombi in rats[J] Basic Res Cardiol， 2009， 105（1）： 139

[16]王賢良，苏立硕，毛静远，等理气化痰活血方药对大鼠冠脉微血管血栓形成及阻塞的影响[J] 中国医学科学院学报， 2016， 38（3）： 260

[17]Zhang Y， Ma X J， Guo C Y， et al Pretreatment with a combination of ligustrazine and berberine improves cardiac function in rats with coronary microembolization[J] Acta Pharmacol Sin， 2016， 37（4）： 463

[18]Kanazawa H， Tseliou E， Malliaras K， et al Cellular postconditioning： allogeneic cardiospherederived cells reduce infarct size and attenuate microvascular obstruction when administered after reperfusion in pigs with acute myocardial infarction[J] Circ Heart Fail， 2015， 8（2）： 322

[19]HernandezResendiz S， PalmaFlores C， De Los Santos S， et al Reduction of noreflow and reperfusion injury with the synthetic 17betaaminoestrogen compound Prolame is associated with PI3K/Akt/eNOS signaling cascade[J] Basic Res Cardiol， 2015， 110（2）： 1

[20]Uitterdijk A， Sneep S， Van Duin R W， et al Serial measurement of hFABP and highsensitivity troponin I postPCI in STEMI： how fast and accurate can myocardial infarct size and noreflow be predicted [J] Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2013， 305（7）： H1104

[21]Paradies Valeria， Masi Filippo， Bartolomucci Francesco， et al No reflowphenomenon： from current state of the Art to future perspectives[J] AIMS Med Sci， 2015， 2（4）： 374

[22]Charron T， Jaffe R， Segev A， et al Effects of distal embolization on the timing of platelet and inflammatory cell activation in interventional coronary noreflow[J] Thromb Res， 2010， 126（1）： 50

[23]Skyschally A， Walter B， Heusch G Coronary microembolization during early reperfusion： infarct extension， but protection by ischaemic postconditioning[J] Eur Heart J， 2013， 34（42）： 3314

[24]Krueger M A， Huke S S， Glenny R W Visualizing regional myocardial blood flow in the mouse[J] Circ Res， 2013， 112（9）： e88

[25]Han B， Zhang X， Zhang Q， et al Protective effects of salvianolate on microvascular flow in a porcine model of myocardial ischaemia and reperfusion[J] Arch Cardiovasc Dis， 2011， 104（5）： 313

[26]Bartoli C R， Okabe K， Akiyama I， et al Repeat microsphere delivery for serial measurement of regional blood perfusion in the chronically instrumented， conscious canine[J] J Surg Res， 2008， 145（1）： 135

[27]Leong X F， Mustafa M R， Das S， et al Association of elevated blood pressure and impaired vasorelaxation in experimental SpragueDawley rats fed with heated vegetable oil[J] Lipids Health Dis， 2010， 9： 66

[28]Yetgin T， Uitterdijk A， Te Lintel Hekkert M， et al Limitation of infarct size and noreflow by intracoronary adenosine depends critically on dose and duration[J] JACC Cardiovasc Interv， 2015， 8（15）： 1990

[29]Shao L， Zhang Y， Ma A， et al Atorvastatin preconditioning improves the forward blood flow in the noreflow rats[J] Fundam Clin Pharmacol， 2014， 28（1）： 42

[30]Jin H， Yun H， Ma J， et al Coronary microembolization with normal epicardial coronary arteries and no visible infarcts on nitrobluetetrazolium chloridestained specimens： evaluation with cardiac magnetic resonance imaging in a swine model[J] Korean J Radiol， 2016， 17（1）： 83

[31]卢健棋，温志浩中医药干预冠脉微循环障碍的研究近况[J]中国中医基础医学杂志，2013（5）： 597

[32]毛静远，王恒和，葛永彬，等51例心脏X综合征患者证候特点分析[J]中医杂志， 2007（12）： 1111

[33]王贤良，苏立硕，毛静远，等理气化痰活血方药对大鼠冠脉微血管血栓形成及阻塞的影响[J]中国医学科学院学报， 2016（3）： 260

[34]李蓓，毛莉，陈荣鸾麝香保心丸对心脏X综合征患者的疗效观察[J]中西医结合心脑血管病杂志， 2009， 7（1）： 88

[35]周利平，蒋少华，熊婧通心络胶囊治疗心脏X综合征的疗效观察[J]中西医结合心脑血管病杂志， 2012， 10（7）： 868

[36]刘寨华，张华敏，唐丹丽，等 从“阳虚痰瘀”探讨中医对心肌缺血再灌注无复流的认识[J]中国中医基础医学杂志， 2014（2）： 166

[37]翟昂帅，张军平，郭晓辰，等伏邪理论与治未病思想在防治PCI术后无复流的应用探讨[J]中华中医药学刊， 2012（11）： 2430

[38]周欢，张军平从“大气怫郁”角度探讨冠心病介入术后无复流机制[J]中华中医药杂志， 2016（7）： 2621

[39]刘积伦，何亚军，武胜，等通心络胶囊对急性心肌梗死患者急诊支架置入术中无复流的临床观察[J]疑难病杂志， 2014（1）： 80

[40]Jaffe R， Charron T， Puley G， et al Microvascular obstruction and the noreflow phenomenon after percutaneous coronary intervention[J] Circulation， 2008， 117（24）： 3152

[41]Saitoh ShuIchi， Onogi Futoshi， Aikawa Kazuhiko， et al Multiple endothelial injury in epicardial coronary artery induces downstream microvascular spasm as well as remodeling partly via thromboxane A2[J] J Am Coll Cardiol， 2001， 37（1）： 308

[42]He F， Xu B L， Chen C， et al Methylophiopogonanone A suppresses ischemia/reperfusioninduced myocardial apoptosis in mice via activating PI3K/Akt/eNOS signaling pathway[J] Acta Pharmacol Sin， 2016， 37（6）： 763

[43]Shibutani S， Osanai T， Ashitate T， et al Coronary vasospasm induced in transgenic mouse with increased phospholipase Cdelta1 activity[J] Circulation， 2012， 125（8）： 1027

[44]史大卓，高鑄烨，段文慧急性心肌梗死血运重建后心肌组织无复流和靶向治疗的思考[J]中医杂志， 2014（10）： 832

[45]刘建勋，任钧国源于中医临床的中药复方功效的现代研究思路与方法[J]世界科学技术——中医药现代化， 2015（7）： 1372

[责任编辑张宁宁]

[收稿日期]20160912

[基金项目]国家重点基础研究发展计划（973） 项目（2015CB554405）

[通信作者]*刘建勋，研究员，博士生导师，研究方向为中药药理学，Tel：（010）62835601，Email： liujx0324@ sinacom

[作者简介]李磊，博士，助理研究员，研究方向为中药药理学，Tel： （010）62835608，Email： lilei0502@126com