动脉粥样硬化危险因素研究进展

郭晓玲，杨艳杰，孙 慧，李 琳，孙 艳

（解放军第二六六医院神经内科，河北承德 067000）

动脉粥样硬化危险因素研究进展

郭晓玲，杨艳杰，孙 慧，李 琳，孙 艳

（解放军第二六六医院神经内科，河北承德 067000）

动脉粥样硬化；危险因素；机制

脑卒中是目前世界范围内人类死亡的第二大疾病，死亡率居全球首位[1]，动脉粥样硬化（arterial sclerosis，AS）是其最重要的病因和危险因素之一。研究表明，已明确诊断为缺血性脑卒中的患者，颈动脉粥样硬化的发生率高达81.2%[2]。加强对AS危险因素的研究并选择合理的防治药物,减缓甚至逆转其发生和发展,具有重要的临床意义[3]。本文就AS危险因素的研究进展进行综述。

1 AS的发生机制

AS的发生机制十分复杂，有关学说甚多，较早的有脂质浸润学说、血栓源学说、血流动力学学说、中层平滑肌细胞增生学说、内膜损伤学说、炎性反应学说等。其中炎性反应学说对AS的发生发展过程解释较为全面，AS形成的各个阶段，包括脂质斑块沉积、脂纹、纤维帽形成都有不同程度的炎症反应参与，而且炎症反应对斑块的发生、发展及转归起决定作用。

目前，公认的AS的始动因素是血管内皮细胞损伤和脂质代谢紊乱[4]。血管内皮细胞受到高血压、高血脂等危险因素刺激后，功能发生改变，且通透性增高，脂质在内皮下沉积，单核细胞黏附在内皮细胞损伤处，并进入内皮下,吞噬脂质成为泡沫细胞，形成脂肪斑。Ross[5]认为，AS就是炎症性疾病的一种，某些脂类，如溶血磷脂、氧固醇等作为信号分子,与细胞受体结合后激活基因表达，生成多种促炎因子，使血液中的单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞黏附于受损内皮表面，并进入内皮下。随着疾病的进展,多种炎性细胞逐渐浸润，脂质不断沉积，纤维帽变薄逐渐演变为不稳定斑块，以不稳定斑块的裂缝、糜烂或破裂为基础而形成血栓，最终导致脑血管事件[6-7]。

2 AS的危险因素

AS的危险因素很多，其中明确的危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、吸烟、酗酒等。近年研究发现，AS还受到其它因素的影响，且这些危险因素在AS的发生、发展过程中同样具有重要作用。

2.1 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸的中间代谢产物，McCully于1969年最早提出高Hcy血症可能在AS的形成过程中发挥重要作用[7]。研究发现，脑卒中患者血清Hcy水平明显高于普通人群，提示Hcy参与了AS斑块形成的各个阶段[8]。Hcy导致AS的可能机制包括：（1）对血管内皮细胞的毒性作用。Hcy可通过过氧化物、羟基及超氧阴离子自由基等活性氧中间产物抑制一氧化氮（NO）合成，促进NO降解，使NO介导的血管内皮舒张功能受损，从而导致动脉粥样硬化发生。（2）打破机体凝血与纤溶系统之间的平衡。作为一种血栓形成剂，Hcy可通过上调单核细胞趋化因子-1、白细胞介素-8的分泌和表达改变凝血功能；同时，Hcy能选择性抑制血栓调节素在体内的表达，增加凝血因子Ⅴ的活性，降低血管内皮细胞相关蛋白C、抗血栓形成因子Ⅵ、Ⅶ的活性。此外，Hcy还能通过促进血小板凝血恶烷（TxA2）的产生，激活血小板黏附因子和凝血因子的活性，导致AS发生和血栓形成[9]。（3）促进血管中膜平滑肌增生。Hcy介导的炎性反应可导致血管中膜平滑肌细胞增生，促进斑块形成。（4）影响脂类代谢。低密度脂蛋白（LDL）是一种运载胆固醇进入外周组织细胞的脂蛋白颗粒，可被氧化成低密度脂蛋白（OX-LDL），当OX-LDL过量时，它携带的胆固醇便在血管内皮上沉积，引起一系列炎性反应，最终导致斑块形成。Hcy可增加LDL的氧化反应，从而造成内皮细胞功能障碍；另外，Hcy还可与LDL结合形成泡沫细胞复合物，促进动脉粥样硬化[10]。

2.2 纤维蛋白原 纤维蛋白原（FIB）是AS独立的危险因素，并且AS发生与FIB浓度升高呈正相关关系[11]。FIB作为凝血酶底物及血小板聚集的诱导因子，其水平直接影响颈动脉内膜中层的厚度，从而加速AS的进程。FIB参与AS的可能机制包括：（1）对血流动力学的影响。FIB可激活并调控纤维蛋白稳定因子，加速血小板聚集，同时促进血小板对二磷酸腺苷反应性脱颗粒，进而导致血液黏稠度增加呈高凝状态，致血栓形成。（2）参与炎症反应相关调控。FIB是炎性反应急性期蛋白，可损伤血管内皮细胞，使血管内皮的通透性增加，并促进血管内皮细胞迁移变性及平滑肌细胞增生肥大，进而导致脂质沉积，斑块形成[12]。（3）促进白细胞与血管内皮细胞间的黏附、聚集及炎性介质进一步释放。FIB作为血管内皮细胞与白细胞间的桥梁，能促进白细胞与血管内皮细胞间的黏附、聚集，并使炎性介质进一步释放，因此导致血管内皮的损伤，而且易引起斑块破裂，从而增加脑血管事件的发生。此外，还有研究发现，FIB与脑梗死患者Hcy水平、梗死面积和病情程度呈正相关关系[13]。

2.3 尿酸 有研究证实，血尿酸（UA）升高与动脉粥样硬化程度呈正相关关系[14],而人体中尿酸转运相关蛋白GLUT9（由SLC2A9基因编码)可决定血清UA的水平。在肾脏，GLUT9基因突变会大大减少尿酸盐的体外排泄，从而导致高UA血症。由于UA在血液中的溶解率极低，其形成的盐结晶可沉积在血管壁上,对血管内皮细胞造成直接损害；另外，UA还可促进C-反应蛋白等炎症介质的释放，增加氧自由基产生，促进LDL氧化及脂质过氧化，进一步损伤血管内皮细胞，最终导致CAS形成。

2.4 C-反应蛋白 C-反应蛋白(CRP)作为一种促炎因子，是反映各种急、慢性炎症的指标蛋白，而AS是一种血管内膜炎症反应性疾病，CRP与AS的发生、进展及血栓形成密切相关[14]。CRP可通过激活补体、释放炎性介质、促进黏附和吞噬细胞反应等机制参与血管内皮细胞的炎性反应，启动或加速动脉粥样硬化的发展。研究表明，CRP通过有活性的氧化物质介导,对微动脉的内皮细胞有直接毒性，损伤血管内皮细胞后，导致血管壁更易发生斑块和血栓。在健康人群中，CRP基线水平是未来心肌梗死、中风、外周血管疾病和血管性死亡事件的强预测因子[15]。CRP水平还与AS斑块的稳定性有关，对于大动脉粥样硬化性脑梗死患者的早期诊断、病情判断、预后评估，以及预测复发具有指导意义。

2.5 前列腺素与血栓素 前列腺素(PG)、血栓素(TX)和白三烯(LT)均由花生四烯酸衍生而来，花生四烯酸可在前列腺素过氧化物合成酶的催化下，生成前列腺素H2，前列腺素H2进一步衍生成其它前列腺素和血栓素。前列腺素在细胞内作为调节物对几乎所有的细胞代谢发挥调节作用，而且参与炎症、过敏反应和血管疾病等病理过程[16]。前列腺素E2（PGE2）能诱发炎症反应，促进局部血管扩张，同时使毛细血管通透性增加；PGE2和血栓素A2（TXA2）还可促进血小板聚集和血管收缩，以及促进凝血及血栓形成，且血栓素形成过程中可产生大量自由基，加剧了血管内皮细胞的损伤[17]。

2.6 超负荷胆固醇高密度脂蛋白颗粒（HDL-P） 几个大型的随机对照试验显示，单纯提高血浆HDL-C未能使心血管疾病（CVD）或动脉粥样硬化患者获益[18]。因此，美国心脏协会/美国心脏病学会和欧洲心脏病学会更新的指南表示，不建议将提高高密度脂蛋白（HDL-C）作为预防动脉粥样硬化性心血管疾病的一种手段[18]。从生物化学的角度来看，HDL-C是反映血液中HDL-P池携带胆固醇数量的一个指标，但二者并不等同。有研究发现，HDL-P与颈动脉粥样硬化的进展独立相关[19]，该研究表明，高密度胆固醇的含量和颗粒数共同决定了HDL的抗动脉粥样硬化作用。另外，还有一些研究已经证实，HDL-P与心脑血管疾病风险的关系比HDL-C更加密切[20]。

HDL-P导致动脉硬化可能的生物学机制包括：（1）高密度脂蛋白通过载脂蛋白把血液中的胆固醇逆转运至肝脏，从而起到保护血管作用，HDL-P增多，导致HDL逆向转运胆固醇的能力障碍。（2）HDL和外周组织细胞之间胆固醇酯的交换是双向的，部分受B族1型清道夫受体(SR-BI)的调节。HDL-P不仅对肝脏的胆固醇转运功能产生负面影响，也能降低SR-BI对肝选择性吸收胆固醇的调节[21]。（3）HDL-P增多可能起到促炎作用，导致胆固醇流出障碍，阻碍了SR–BI介导的胆固醇选择性转移到肝细胞[21]。

2.7 邻苯二甲酸单苄酯（MBzP） MBzP主要用于制作塑料[22]，被广泛应用于食品包装材料、玩具、PVC医疗设备及化妆品包装中。但MBzP与塑料中其它物质的结合能力不强，易从塑料制品中分离出来，目前已经在人类的体液中检测到它的存在。MBzP与血管壁脂质浸润、颈动脉内膜中层厚度（IMT）和颈动脉斑块的形成有关，并独立于传统的危险因素[22]。

3 小结

综上所述，AS是多种因素导致的疾病，是一个慢性的病理生理过程，除传统危险因素外，亦与上述各种危险因素相关。研究危险因素导致AS的相关机制，对防控心脑血管疾病具有十分重要的临床意义。

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