维生素D与肝脏疾病相关性的研究进展

王君宜 综述,李江发,杨丽莎 审校

(桂林医学院附属医院消化内科，广西桂林 541004)

·综述·

维生素D与肝脏疾病相关性的研究进展

王君宜 综述,李江发,杨丽莎△审校

(桂林医学院附属医院消化内科，广西桂林 541004)

维生素D；慢性肝病；病毒性肝炎；肝硬化；肝细胞肝癌

维生素D具有多种生物学效应，包括调节细胞的增殖、分化、凋亡和血管生成，具有免疫调节和抗炎的特性，最主要的作用是维持人体骨健康。在维生素D发挥生物学效应中，肝脏起着重要作用。所以维生素D与肝脏相关疾病的发生、发展具有紧密相关性。通过对文献的回顾，笔者对维生素D在肝脏相关疾病中的作用作一综述。

1 维生素D

维生素D是一种类固醇激素，作用是调节人体内的骨与钙的代谢。人体直接摄入或合成的维生素D不具有生物活性，需要在肝脏中合成为25羟维生素D[25(OH)D]，然后在肾脏合成具有生物活性的1，25-羟维生素D[1,25(OH)2D]。1,25(OH)2D是维生素D生物学活性最强的一种形态，可以通过控制多种基因直接或间接的调节细胞的增殖、分化、凋亡和血管生成。

临床上主要是通过检测血清25(OH)D来评价维生素D的水平及是否缺乏。血清维生素D的正常值为75～125 nmol/L[1]，不足定义为低于75 nmol/L，缺乏定义为低于50 nmol/L。25(OH)D在被运输到肾小管近端通过1α羟化酶作用经羟基化形成活性更强的1α，25(OH)2D或骨化三醇[2]。在人体其他组织包括肝脏、脂肪组织和先天免疫系统的细胞中存在CYP27B1[3]，其中免疫系统的细胞包括巨噬细胞、树突状细胞和T、B淋巴细胞，通过表达CYP27A1或CYP27B1将25(OH)D转化为骨化三醇，最后在肠道或肾脏经24羟化酶分解为胆汁后排出体外。这些组织共同维持维生素D在体内的代谢平衡。因此当患者出现肾功能障碍也会影响到维生素D的血清水平。维持正常的血清维生素D水平对人体的代谢具有重要意义，常见如维持骨的正常状态、体内钙代谢的平衡、人体细胞的增殖和分化。维生素D在血液中主要通过与结合蛋白(DBP)结合的形式存在及运输。约88%的维生素D在肝脏活化后通过DBP运输到作用部位，发挥抗炎及免疫作用[4]。维生素D是通过结合维生素D受体(VDR)来发挥生物效应。VDR属于核激素受体超家族，在多个组织中表达，包括肝脏细胞、胰腺胰岛细胞、胃肠道细胞和免疫系统的上皮细胞[5]。通过检测VDR位置，可以了解维生素D的作用位置，进而了解具体的生物学作用及详细机制，找到可能的相关疾病治疗措施。

目前估计全世界十亿人有维生素D不足或缺乏症状，在美国有25%～50%的成年人患有维生素D缺乏症[6]。当维生素D缺乏时，骨软化和骨折风险增加，也可能与感染、心血管疾病及自身免疫疾病相关[7]。维生素D缺乏的原因很多，如摄入不足、日照少等。目前研究认为，维生素D缺乏的病理原因主要是由于胆汁淤积性疾病导致的肠道吸收功能受损影响维生素D的吸收所致。随着对维生素D缺乏的研究逐渐增多，发现许多疾病中均存在着维生素D缺乏。

2 维生素D与肝脏疾病

2.1维生素D与慢性肝病 慢性肝病是各种原因引起的肝实质细胞的长期慢性的破坏与修复的一种病理过程，可进展为肝纤维化甚至肝硬化。在感染性疾病、心血管疾病及糖尿病等多种慢性病和一些癌中，维生素D也有着重要作用[7]。不同类型的肝脏疾病均存在维生素D的不足或缺乏[7]。高达93%的慢性肝病患者血清维生素D水平不足，约1/3的患者严重缺乏维生素D[8]。在慢性肝病中维生素D水平的不足可能是由于肝脏功能受损，导致维生素D的代谢活化减少有关[9]。研究也发现维生素D参与慢性肝病的炎症及纤维化[10]，在单核细胞和巨噬细胞中诱导1α羟化酶的表达从而控制过度炎症反应[11]，约90%组织巨噬细胞存在于肝脏中[12]，说明维生素D不足时肝脏炎性疾病过度发展。总之，慢性肝病影响维生素D的活化，使血清维生素D的水平降低。低水平的维生素D对炎症及纤维化抑制减弱，使肝病进展加快。但目前没有研究表明维生素D水平与慢性肝病的严重程度相关。

2.2维生素D与病毒性肝炎 病毒性肝炎的类型主要包括慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，我国以慢性乙型肝炎为主。Farnik等[13]对203例未经治疗的慢性乙型肝炎患者的血清25(OH)D水平进行检测，发现34%的患者有严重的维生素D缺乏症(lt;10 ng/mL)，47%不足，只有19%正常。同时还发现慢性乙型肝炎早期HBeAg阳性患者的维生素D水平明显低于HBeAg阴性患者。慢性丙型肝炎患者的肝纤维化损伤程度与血清25(OH)D的水平呈负相关[14]。一项大规模研究表明，慢性丙型肝炎患者的血清25(OH)D水平明显降低(Plt;0.01),73%的患者低于30 ng/mL，只有6%的患者处于健康水平[15]。这些说明血清维生素D水平下降或者缺乏与病毒性肝炎相关。对于病毒性肝炎的治疗，目前没有证据表明者缺乏维生素D会影响抗病毒药物的效果。Gal-Tanamy等[16]发现，维生素D抑制丙型肝炎病毒RNA的复制，具有天然的抗病毒活性；在与干扰素等抗病毒药物联合应用时，其协同抗病毒作用能提高抗病毒药物的疗效[17]。

2.3维生素D与非酒精性脂肪肝(NAFLD) NAFLD的患病率在全世界呈逐年增加的趋势，是发达国家慢性肝病的一种主要类型，占总人数的20%～30%[18]。流行病研究表明，维生素D缺乏的人群NAFLD的患病率明显高于健康人群，同时NAFLD患者的维生素D水平明显低于健康人群[19]。慢性丙型肝炎的NAFLD患者维生素D水平也较健康人群降低[10]。胰岛素抵抗是NAFLD的一个重要的病因[10]，通过提高血清维生素D水平能增加胰岛素的分泌。在终末期肝病患者提高血清维生素D水平能够明显改善胰岛素抵抗。还有研究发现VDR多态性与胰岛素抵抗的发生相关，并且影响胰岛素的分泌[20]。

维生素D可以减轻健康男性患NAFLD的风险[21]，补充维生素D可预防脂肪肝的发生风险同时还能影响脂肪肝的进展[22]。维生素D还可以通过调节脂类代谢减轻高脂饮食诱导大鼠的肝脂肪变性的风险[23]。

2.4维生素D与肝纤维化 肝纤维化是一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害，以肝细胞实质的破坏和间质纤维化增生为主，慢性肝纤维化最终演变为肝硬化。由于肝纤维化及肝硬化的影响，维生素D在肝脏的活化明显减少，因此血清维生素D水平也明显降低。在单纯慢性丙型肝炎肝硬化患者及慢性丙型肝炎合并获得性免疫缺陷综合征(HIV)肝硬化患者中血清维生素D水平明显降低[24]。在Ⅰ型慢性丙型肝炎患者中，血清维生素D水平与肝纤维化程度呈负相关[15]，纠正血清维生素D缺乏后能抑制肝纤维化进展[25]。临床实验和体外实验均表明，在骨髓间充质干细胞及肝纤维化的小鼠中，维生素D通过促进VDR的表达来抑制肝星状细胞的增殖，并减少细胞周期蛋白的合成，达到抗纤维化作用[26]。VDR基因多态性也影响肝纤维化和肝硬化的进展，低表达水平的VDR促进肝纤维化的进展[27]。这些研究都证实肝硬化患者血清维生素D水平降低，同时补充维生素D能抑制肝硬化的进展，为肝硬化的治疗提供了新的思路。

2.5维生素D与原发性肝癌 原发性肝癌目前是世界上排名第六位的癌症，在癌症的死因中排名第二位，其发生率在世界范围内仍在增加，2012年新增782 000例患者，死亡病例达7 450 000例[28]，占所有因癌症死亡病例的9.1%。原发性肝癌中最常见的类型是肝细胞肝癌(HCC)，占总数的90%[29]。

HCC主要由肝实质细胞转变或者肝硬化进展形成，常见病因包括慢性肝炎病毒、代谢性肝脏疾病、自身免疫性肝炎、环境因素等。欧美及日本最主要的病因是丙型肝炎病毒感染，我国最主要的病因是乙型肝炎病毒感染。

HCC和维生素D的关系目前还不完全清楚，血清维生素D水平进行性下降与肝癌的进展相关。体外细胞实验发现，维生素D通过增强CYP27B1的表达抑制肝癌HepG2细胞的生长[30]。Ghous等[31]研究发现，应用维生素D类似物 Seocalcitol对肝癌的细胞株有抑制作用。Hamilton等[32]发现，维生素D通过促进硫氧还蛋白相关蛋白的表达减少肝癌细胞增殖和促进细胞凋亡，从而减轻慢性肝病的癌变。Guo等[33]发现维生素D通过上调免疫细胞的p27kip1基因的表达，减少炎症因子的产生来减轻肝癌的发展。一项有52万参与者的研究发现，通过排除体质量指数、吸烟、饮酒和咖啡等因素后，维生素D缺乏(lt;50 nmol/L)与HCC的风险度相关[34]，维生素D缺乏者患HCC的概率是健康参与者的1.82倍。目前认为，维生素D缺乏的HCC患者补充维生素D可作为肝癌的一种预防措施。

3 小 结

在肝脏相关疾病如慢性肝病、病毒性肝炎、肝硬化及HCC中，血清维生素D水平降低甚至缺乏，其中的作用机制也没有完全阐明。补充维生素D可以改善相关疾病的治疗。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.33.046

国家自然科学基金资助项目(81260602)。

王君宜(1986-)，医师，硕士，主要从事消化肝脏疾病研究。△

，E-mail:yangsha@glmc.edu.cn。

R575

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1671-8348(2017)33-4740-03

2017-06-18

2017-09-11)