放射性肺炎临床研究进展

任 雪， 阎 英， 徐 莹， 张海波

沈阳军区总医院 放疗科，辽宁 沈阳 110016

·综 述·

放射性肺炎临床研究进展

任 雪， 阎 英， 徐 莹， 张海波

沈阳军区总医院 放疗科，辽宁 沈阳 110016

放射性肺炎； 发病机制； 中西医结合； 干细胞治疗

Radiation pneumonitis； Pathogenesis； Combination of Chinese traditional and Western medicine； Stem cell therapy

放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)是由于肺癌放射治疗后，在放射野内的正常肺组织受到损伤而引起的肺发生急性淋巴细胞性肺泡炎的渗出性炎症，病理检查见血管壁增厚、内皮细胞肿胀、纤维栓子形成、肺泡间隔水肿、胶原纤维肿胀，若病理反应强烈或有感染，即出现急性RP，治疗后，病理改变逐步吸收、消散，缓慢形成不同程度的进行性血管硬化及肺实质的纤维病变;严重者肺发生广泛纤维化。RP发病生率为5%～50%，严重肺炎(3 级及以上)的发病生率为10%～20%，病死率高达50%。即使是无症状肺炎，即亚临床肺损伤，也会对患者造成危害，降低肺功能储备，对今后的心肺功能产生较大影响[1]。目前，对RP及其后形成的肺纤维化无特效治疗方法，因此，预防RP的发生具有重要的临床意义。

1 放射性肺损伤的发病机制

目前，放射性肺损伤(radiation induced lung injury，RILI)的发病机制尚不明确，比较推崇细胞因子介导学说，即多条信号通路共同参与了细胞因子启动的瀑布效应。对NrF2-ARE信号通路、TGF-β1/Smad信号通路、NF-κB信号通路进行干预，以各信号通路为靶点开发各种防治RILI 的治疗药物，具有良好的社会效益。值得注意的是，TGF-β1/Smad 信号通路、NF-κB 信号通路、Wnt 信号通路均与肿瘤的发生相关，且上述各信号通路并非完全独立的，使得未来RILI 的治疗变得更加复杂。因此，为了获得更为有效、安全的RILI治疗药物，仍需要更多的临床实验研究来为临床实践提供更多可靠的循证医学证据。除此之外，其他原因引起的肺损伤相关通路还涉及Rho-ROCK、P38MAPK 及Notch 信号通路，因病理表现具有相似性，对上述通路进行探讨研究，可能也会找到更多的调控靶点来防治RILI的发生及进展。

2 RILI的预测因子

RILI发生是一个由多种因素共同存在、相互影响、综合调控的复杂过程。早期预测RILI发生风险，有助于避免或减轻RILI的发生，从而制定个体化治疗策略，使胸部肿瘤患者能从放疗中获得最大受益。

2.1 生物因子 细胞因子参与RP发生发展的分子生物学机制受到了普遍关注，其中转化生长因子-β、白细胞介素6、肺表面活性物质等是近年来研究的热点[2-5]。

2.2 基因多态性 近年来，基因检测技术不断进步，放疗前检测与RILI发生相关的单核苷酸多态性已成为预测RILI发生的新的探索方向。炎症相关基因转化生长因子-β1 基因是最早报道与RILI 发生相关的基因。DNA 损伤修复相关毛细血管扩张性共济失调症突变基因[6-7]及其他血管生成基因血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[8]、应激反应基因热休克蛋白1[9]及LIN28B[10]也可能是预测RILI发生的有效预测因子。

3 治疗因素

3.1 放疗剂量体积参数

3.1.1 体积比 体积比(如V20、V30)是指受到一定剂量(20 Gy或30 Gy)以上照射的肺体积占全肺总体积的百分数。肺是一个“并联组织”，由许多相互平行的功能单位组成。如果其中一部分功能单位遭到破坏，其他功能单位并不会损害。因此，RP发生的严重程度与超过肺放射性耐受量(阈值)的肺体积大小有着非常密切的关系。全肺受到照射时，发生RP的阈值很低，约为6～8 Gy，但部分肺组织受到照射时，RP的阈值一般为20～30 Gy[11]。临床上，放射治疗肺癌常采用V20作为评价治疗计划的参数：V20<25% 时，一般认为治疗计划可以接受；V20为25%～35%时，需要对治疗计划进行修改使V20降低；V20>35%时，则应放弃所设计的治疗计划。

3.1.2 平均剂量与标化平均剂量 平均剂量是指全肺受照射的平均剂量，全肺受照射的标化平均剂量即根据剂量-体积直方图算出的肺平均生物学剂量。多项研究表明，平均剂量与标化平均剂量的增加与RP的发病生率呈正相关[12-14]。

3.1.3 正常组织并发症概率 正常组织并发症概率(normal tissue complication probability，NTCP)是指正常组织接受一定体积剂量照射后发生并发症的概率。根据剂量-体积直方图算出三维计划中的NTCP，从生物效应分布的角度进行治疗方案的评估和比较，不仅能预测正常组织的放射生物效应，也可以比较不同治疗计划的优劣。多项研究证明NTCP值与RP发病生率相关[15-17]。参数V20、V30和平均剂量优点为方法简单，但可靠性较NTCP稍差，NTCP可以相对全面地体现整个剂量-体积直方图的信息，是目前普遍接受的一种方法,是优选方案时最常用的指标[18]。

3.1.4 肺功能指标 放疗前的肺功能与RP的概率有关，若放疗前第一秒呼气量>2 L，则放疗后发生RP的概率明显降低[19]，而放疗前氧分压<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者更容易出现严重的RP[20]。

3.2 化疗及靶向药物 研究发现，序贯化疗[21]及同步化疗[22-23]均增加RILI的发生风险。多西他赛和吉西他滨等化疗药物与胸部放疗合用时明显增加RILI风险，顺铂、卡铂、紫杉醇和依托泊苷是否增加RILI的发生风险尚未达成共识[24]。一项Meta分析结果提示，与依托泊苷+顺铂比较，同步紫杉醇+卡铂化疗患者的RILI发病率更高[25]。抗血管药物贝伐珠单抗也会增加RILI的发生风险[26]。

3.3 患者因素 高龄[22,24,27]、女性[28]、合并低氧血症[29]、慢性阻塞性肺疾病[27]、糖尿病[22]、伴随疾病[22]以及肺功能差[22,28]是RILI发生的高危因素。也有研究提示，性别、年龄、肺功能等因素并不增加RILI发生风险[24,27]。重度肺气肿预测RILI仍有争议[30-31]。影像学肺间质性改变是近些年才受到关注的RILI高危因素，肺间质性改变的严重程度与RILI分级密切相关[32]。临床肿瘤因素众多，且可能相互影响，对于有争议的因素尚待进一步的临床研究证实。

3.4 肿瘤因素 不同原发肿瘤部位RILI发病率不同，肿瘤位于肺中下叶较上叶更易发生RILI[22,25,33]。这可能与肺中下叶肺体积较大，呼吸移动度较大，正常肺组织受照较多有关。还与下肺的血流比上肺丰富，血气交换活跃，受损伤后症状表现较明显有关。肿瘤体积大小也是预测RILI发生的重要指标[22]。

3.5 功能影像参数 基于细胞功能代谢的变化早于解剖学改变，PET-CT、SPECT 等功能显像可用于早期预测RILI 。放疗后肺组织FDG-PET/CT SUVmax[34]、SUV[35]与RILI的发生高度相关。将功能影像与剂量-体积直方图参数相结合，已初步显示出其潜在的RILI预测能力，有望成为RILI的理想预测因子。

3.6 联合因素 单个预测因子对RILI 的预测价值有限，敏感度和特异性难以令人满意，故更多的研究支持将多个阳性预测因子联合以提高RILI 的预测水平。血清转化生长因子-β1 比值与最小致死剂量(minimum lethal dose，MLD)[36]或与V30[37]联合可以提高RILI的预测价值。NTCP模型参数计算出的NTCP值对重度急性RP的预测价值优于简单剂量学参数，Logistic剂量反应模型曲线及NTCP模型曲线在17～18 Gy区间斜率增大明显，提示重度急性RP发病率随剂量增高的风险明显增大，推荐将MLD控制在17 Gy以下。虽然联合多种参数的预测模型较单个因素提高了RILI的预测价值，但仍需要进一步研究的积累，反复验证和修正完善，建立更加理想的预测模型。

4 治疗进展

现代医学在治疗上主要依靠大量激素配合抗生素及对症支持治疗，治疗效果欠佳，且存在很多不良反应。随着我国科学经济的不断发展，我国中医药方面的研究已得到了质的飞跃。

4.1 西医在RP治疗中应用

4.1.1 预防性治疗 临床上，常常使用细胞保护剂进行预防性治疗。阿米福汀是当前临床用于预防和治疗RP的常规性药物，可在一定程度上有效抑制有害物质中侵害健康细胞自由基的形成，用于降低RP发病率有着较为理想的利用价值。

4.1.2 常规治疗 在常规性的西医药治疗中，除了大剂量的肾上腺皮质激素是必不可少的药物之外，抗生素、止咳平喘类药物是该治疗方式中的辅助性治疗药物。但是大量激素却可以导致患者免疫功能下降、菌群失调、真菌感染、血糖及血压增高等并发症，甚至容易引起肿瘤复发。一旦肺纤维化形成后，其疗效不理想。另外，细胞毒性药物及大环内酯类抗生素，也用于治疗RILI。细胞毒性药物，例如环磷酰胺、甲氨蝶呤等，可以有效杀伤免疫细胞，抑制其增殖，减轻炎症反应。

4.2 中医在RP治疗中应用

4.2.1 单药中药治疗 三七、桃仁、莪术以及丹参和赤芍等均具有一定的抗纤维化作用。川芍也可通过抑制肌成纤维细胞聚集这一机制有效抑制大鼠进展性肾纤维化，而对RILI小鼠注射当归可起到一定的预防性治疗作用。

4.2.2 中医辨证治疗 (1)活血化瘀凉血法。凉血活血化瘀药物通过抑制细胞胶原纤维合成和抗纤维化的作用达到治疗肺损伤的目的，代表药物如桃仁、红花、当归、丹参、赤芍、丹皮、川芎等。(2)舒络益气养阴法。熬制清燥润肺汤与以黄芪、太子参、莪术、生地等药物熬制药剂进行临床研究，最终结果显示该组方亦对RP具有一定程度的预防作用。

4.3 中西医联合治疗 近几年来，中西医联合治疗RILI患者的临床效果愈加显著。采用西药抗生素和激素联合中医百合麦冬汤对RP患者进行双重治疗，其研究结果显示明显改善临床症状。研究显示应用清肺活血益金汤联合抗生素及糖皮质激素，可以改善患者症状，改善肺细胞微循环，增强机体免疫功能。

4.4 干细胞治疗 RILI因其病因复杂，临床治疗(激素、细胞毒性药物等)效果差，严重危害人类健康。近年来，具有多向分化、免疫调节和旁分泌特征的间充质干细胞治疗策略引起了广泛关注。其具有免疫原性低、归巢定植、免疫、炎症调节、分化、旁分泌等特征。而且易于分离培养和导入并表达外源基因，不涉及伦理道德问题，因此在修复、再生与重建、免疫调节与治疗等领域有极广的应用前景。中药诱导干细胞治疗肺纤维化较少，且中药不良反应相对于西药较少，故以中药诱导骨髓间充质干细胞治疗肺纤维化是值得探索的方法。但干细胞在急性肺损伤中的研究绝大部分仅限于小动物实验，灵长类动物研究鲜有报道，目前仅有学者进行干细胞回输治疗急性呼吸窘迫综合征的1期临床试验，与临床应用还有较大的距离。而且对于体外培养的干细胞回输体内的安全性，虽有报道在动物实验中未见明显不良反应，但对于人体研究有待进一步探索。所以，对于干细胞治疗急性肺损伤的研究，任重而道远。

5 小结与展望

RILI仍然是一个限制胸部肿瘤放疗疗效的障碍，其受多个因素的影响，至今仍无有效预防及治疗措施。因此，早期预测RILI 的发生就显得尤为重要。鉴于RILI 的复杂机制及目前的研究现状，期待进一步开展基础与临床研究，探索并验证新的RILI 预测因子及有效的治疗措施，从而更好地预测和治疗RILI。

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任 雪(1987-)，女，辽宁沈阳人，医师，硕士

阎 英，E-mail：yanyingdoctor@sina.com

2095-5561(2017)05-0309-05DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.05.13

2017-08-20