干细胞治疗放射性脑损伤的研究进展

史秀云， 柳云恩， 张玉彪， 佟昌慈， 施 琳， 丛培芳， 刘 颖， 毛 舜， 金红旭， 侯明晓

沈阳军区总医院 急诊医学部 全军重症(战)创伤救治中心实验室 辽宁省重症创伤和器官保护重点实验室，辽宁 沈阳 110016

·干细胞研究·

干细胞治疗放射性脑损伤的研究进展

史秀云， 柳云恩， 张玉彪， 佟昌慈， 施 琳， 丛培芳， 刘 颖， 毛 舜， 金红旭， 侯明晓

沈阳军区总医院 急诊医学部 全军重症(战)创伤救治中心实验室 辽宁省重症创伤和器官保护重点实验室，辽宁 沈阳 110016

干细胞治疗； 放射性脑损伤； 认知功能障碍

Stem cell therapy; Radiation injuries of brain; Postoperative cognitive dysfunction

放射性脑损伤(radiation injuries of brain，RIB)是临床肿瘤治疗或脑部意外受到电离辐射所引发的脑组织病变，常造成患者认知功能障碍和死亡，临床上缺乏有效的治疗手段[1]。随着近年来核危险的加剧，对有效新型疗法的需求更加迫切。目前，干细胞治疗是应用前景较好的脑组织损伤修复方法，在脑梗塞、脑中风、小脑萎缩等多种脑病中均起到明显的保护作用。另外，干细胞疗法在辐射引起的脑损伤中也有着一定的效果。因此，本研究对国内外干细胞疗法在RIB中的应用研究进展作一综述。

1 RIB概述

RIB又称放射性脑病，是一种脑组织在受到放射线照射后，由多因素联合作用所导致的神经元发生变性、坏死从而引发的中枢神经系统疾病[2]。RIB的发生与放射源、单次剂量、总剂量的分配以及时间跨度均有关系。一般来说，放射剂量越大，放射面积越广，RIB的发病可能性就越高。该病的引发条件以全脑TD5/5为5 500 cGy、25%脑TD5/5为6 500 cGy为限，超过此限值就有可能发生[3-5]。不同分期的RIB有其特殊的病理生理学特点：急性期出现在1个月内，放射线破坏血脑屏障；早期延迟型在1～6个月之间，发生白质损伤并伴随髓鞘和血管炎性水肿；晚期延迟型最长可至2年，会出现反射性坏死和弥漫性脑萎缩，病理表现为凝固性坏死[6-7]。

RIB会产生占位效应，出现癫痫、局照型神经功能缺损、颅内压增高和脑疝等综合症，严重的会造成患者死亡[8-9]。其发病机制与放射线的直接损伤、脑血管系统的继发损伤、级联免疫损伤以及血管因素相关。对其主要的临床诊断依赖影像学检查，首选MRI检查，灌注加权成像、磁共振血流量扫描、磁共振灌注成像等方法也可以对其进行进一步确诊[10]。目前，针对神经性脑病的临床治疗手段主要集中在改善循环、应用营养神经的药物、高压氧和手术治疗上[11-13]。但多数患者经过系统治疗仍可能出现后遗认知、定向力、智能及记忆力的障碍，并丧失劳动能力以及社会交往能力[14]。因此，针对RIB的新型有效的治疗手段是生命医学领域亟待解决的问题。

2 干细胞的生物学效应及对脑损伤的作用

干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，并且在一定的条件下，其可以分化形成多种不同功能、不同结构的细胞[15]。由于其特殊的生物学功能，干细胞在包括白血病、遗传性血液病、严重免疫缺陷病和急性放射性损伤等多个临床医学领域有着广泛的应用价值和前景[16-17]。干细胞可粗略地分为两大类：胚胎干细胞(embryonic stem cells，ESCs)和成体干细胞(adult stem cells，ASCs)。ESCs是一种全能型干细胞，可以自我更新并分化成体内任何一种细胞类型，但由于医学伦理方面的问题，其临床研究和实践应用均很困难。而ASCs来源于已分化组织中的未分化细胞，也可以发生自我更新，并能在一定的条件下分化成目标的特异细胞。现在应用最广泛的ASCs包括骨髓来源的骨髓间质干细胞(bone marrow mesenchymalstem cells，BMSCs)和脂肪来源的脂肪干细胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)[18]。其中，BMSCs来源为侵入性手术，有强大自我更新和增殖能力，但提取干细胞数量有限，伴随年龄增长，成骨分化潜能降低。而脂肪干细胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)的储存更为丰富，随时可取，其次可以最大限度地降低侵入性手术风险，可以快速增殖，适合自体移植，拥有相似的表面标记表达和多分化潜力[19]。干细胞在临床上有广泛的应用前景，脑组织的再生修复就是其中的一个重要的方面。

干细胞可以释放修复相关的神经营养因子，同时还可以分化为成熟的神经细胞，对受损的神经组织进行再生修复。研究表明，多种ASCs均可分化为神经元和神经胶质细胞，从而促进损伤神经修复以及组织再生[20-22]。Mahmood等[23]研究发现，在创伤早期将 BMSCs移植到大鼠大脑中受损区域后，BMSCs可以分泌神经营养因子、分化为神经细胞并刺激细胞再生、建立突触连接。另有实验证实，不管通过局部移植还是静脉注射的BMSCs，均会向动物模型脑部的受损部分迁移，同时发生神经元及神经胶质细胞的分化。新生细胞在脑室下区、海马结构和挫伤灶周围出现，改善受损的神经功能[24]。Fei等[25]发现ADSCs可以通过促进小鼠中脑动脉闭塞模型的空间学习和记忆来部分挽救卒中综合征。Zhao等[26]研究发现，静脉给药脂肪来源的干细胞蛋白提取物可改善大鼠卒中模型中的神经缺陷。在此基础上，Li等[27]对其神经保护作用的分子机制进行了进一步探索，发现了BDNF-TrkB信号传导在ADCs神经保护中的作用。以上相关研究表明，脑损伤后应用干细胞进行治疗可显著降低神经功能缺失，促进血脑屏障的恢复，为严重脑损伤后获得神经保护和功能恢复提供保障。

3 干细胞在RIB治疗中的应用

干细胞因其再生修复的功能在创伤性脑病、代谢性脑病中发挥重要作用。由于RIB与创伤性脑损伤在病理生理方面相似，干细胞在RIB中也应该具有同样的脑神经修复作用。国内中山大学的邢诒刚研究团队将成纤维细胞生长因子转基因的神经干细胞注射到RIB鼠的侧脑中，其学习记忆能力、突触结构变化和血脑屏障通透性增高等情况均有好转[28]。同时，血管内皮生长因子基因修饰间充质干细胞移植促进RIB后脑微血管新生[29]。

大脑中海马及某些神经的结构部位，在人的学习和记忆方面起着关键作用。放疗中的射线会影响海马的神经发生，从而改变其神经功能，进而引发神经炎症导致患者认知功能障碍。而神经干细胞植入海马区，可以降低神经发生的减少，并提高放射治疗后的认知力。Lu等[30]研究发现，神经干细胞植入海马可以对受损细胞进行置换从而用来治疗RIB。Acharya等[31]向受辐射照射后的大鼠脑内移植入神经干细胞，结果发现，移植后1～4个月内，恢复了海马神经发生，改善了认知功能障碍；而ADSCs可以通过诱导的方式向神经细胞分化。另外有研究发现ADSCs当用表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)和成纤维细胞生长因子2诱导时可以分化为神经细胞，ADSCs也能够代替神经干细胞治疗[32-33]。Jeong等[34]开发了可生物降解的水凝胶支架，纳入ADSCs和神经生长因子成为透明质酸水凝胶，在海绵状神经再生中展现出应用前景。ADSCs改善自体移植物外周神经损伤后的治疗效果，为干细胞在RIB治疗提供了新的方向。

4 小结

干细胞治疗RIB的疗效已经通过多个基础研究得到证实。体外培养的干细胞可通过定位移植以及动静脉注射的方法向模型受损脑部迁移，从而释放神经营养因子，刺激内源性神经细胞再生和分化替换形成新的神经元、神经胶质细胞等方式修复受损脑部结构，促进其神经功能的恢复。为干细胞临床治疗RIB提供了基础，具有极大的可行性。但是同时干细胞疗法也存在一定的不确定性，其相关的修复机理仍不明确，能否真正能用于临床治疗RIB患者仍需进一步的探索研究。相信随着这些研究的完成，干细胞疗法将会在RIB的修复中发挥重要的作用。

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全军十二五面上项目(CSY12J002)；全军重大新药创制项目(2013ZX09J13109-02B)；全军十二五面上项目(CSY13J002)；总后卫生部重大新上(ASM14L008)

史秀云(1991-)，女，辽宁铁岭人，技师，硕士

侯明晓，E-mail：houmingxiao188@163.com

2095-5561(2017)05-0302-04DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.05.11

2017-09-05