草铵膦关键中间体的合成新方法

王红伟，曾 辉，高正华，陈 锐，王 佳

（1.安徽国星生物化学有限公司，安徽马鞍山243100；2.安徽省杂环化学重点实验室，安徽马鞍山243100）

农药化工

草铵膦关键中间体的合成新方法

王红伟1，曾 辉2*，高正华1，陈 锐2，王 佳2

（1.安徽国星生物化学有限公司，安徽马鞍山243100；2.安徽省杂环化学重点实验室，安徽马鞍山243100）

开发了以3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯盐为起始原料，经缩合、水解合成草铵膦中间体4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸的新方法，该方法操作简便、总收率达85%，特别适用于工业生产。

草铵膦；4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸；合成方法

0 前言

α-羰基酸类化合物是一类重要的结构单元，其中4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸是合成草铵膦的重要前体化合物。该化合物通过雷尼镍加氢还原即可制得DL-草铵膦[1]，通过生物酶法发酵即可得到手性草铵膦[2]，具有极其广阔的市场前景。

图1 （S）-草铵膦的生物合成

Hoechst公司在1991年报道了其合成方法[3]，其合成路线为：

图2 4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸合成路线

改路线中使用3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯为起始原料（SM A）在甲苯作为溶剂，在-30℃的条件下和草酸二乙酯发生缩合反应，后处理后，再在酸性条件下水解，最后通过析晶得到目标化合物。整个缩合反应过程需要氮气保护、无水无氧，反应时间达24 h，析晶时间长达48 h，总收率为65%。在文献的基础上，我们对该方法进行了改进和优化，新合成路线如下：

图3 4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸合成路线

通过采用上述路线，提高了反应收率，缩短了反应时间以及析晶时间，特别易于工业化生产。

1 实验部分

1.2 3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯钠盐的合成

1.1 实验仪器及试剂

IKA IV8 FLEX旋转蒸发仪，3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯（自制，纯度>99%），其余试剂均为国药分析纯试剂。

向250 mL三口烧瓶中加入3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯19.4 g（0.1 mol）、甲苯100 mL，甲醇钠5.4 g（0.1 mol），加热回流，用分水器分出溶剂，同时不断向反应体系中补加甲苯，反应5 h后，降温，有固体析出，过滤，真空干燥得到白色晶体21.5 g，收率99%。

1.3 4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸的合成

向250 mL三口烧瓶中加入100 mL 3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯钠盐21.6 g（0.1 mol），氮气保护，降温至-30℃，缓慢向其中滴加草酸二乙酯14.6 g（0.1 mol），滴加完成后，缓慢升至室温，反应24 h后，反应液用水萃取，将水相用二氯甲烷洗涤两次，向水相中加入浓盐酸40 mL，加热回流，反应5 h，旋蒸除去水分，向其中加入适量的丙酮，过滤，向母液中加入甲基异丁基酮，24 h后过滤，干燥，得到白色固体11.7 g，收率65%。

2 结果与讨论

2.1 不同3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯盐对酮酸收率的影响

按照上述制备3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯钠盐方法依次制备3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯钾盐、钙盐，成盐的收率均为99%，考察不同3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯盐对酮酸收率的影响。

表1 不同3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯盐对酮酸收率的影响

从表1中可以看出，制备3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯钾盐相较于钠盐和钙盐有较高的收率。

2.2 反应溶剂对4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸收率的影响

按照上述制备酮酸的反应步骤，使用3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯钾盐为原料制备酮酸，选择不同极性的溶剂，考察溶剂对反应收率的影响，其结果如下：

表2 不同溶剂对3-（甲基氯代磷酰基）-丙酰氯收率的影响

使用极性较为接近的二氯甲烷作溶剂时获得了较高的收率，产品纯度较高。然而使用甲醇作溶剂时，酸化前反应体系中有较多固体析出，制备得到的酮酸纯度较低。因此，选择二氯甲烷作为反应溶剂。

2.3 反应温度对4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸收率收率的影响

使用3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯钾盐为原料、二氯甲烷为溶剂，分别在-30℃、-15℃、0℃、10℃条件下制备酮酸，考察不同温度对反应收率的影响：

表3 反应温度对4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸收率的影响

实验数据表明：温度从-30℃升温至0℃时，收率变化不明显。考虑到实际生产中深冷能耗较大，选择0℃作为最佳的反应温度，当温度升值10℃时，有酸化前有较多不溶物质生成，收率大幅下降。

2.4 4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸析晶体系考察

文献[3]采用丙酮/甲基异丁基酮的析晶体系，析晶时间长达48 h，析晶结束后母液中仍含有较多的酮酸，导致整个反应收率较低。对不同析晶条件进行了考察，其结果如下：

表4 不同析晶体系对酮酸收率的影响

通过条件筛选，发现使用DMF/乙醚的析晶体系，析晶时间短，产品性状好，收率较高，为优选的析晶体系。

3 结论

将3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯制备成钾盐，和草酸二乙酯发生缩合、水解、脱羧等反应以及相关的条件筛选，4-（甲基羟基磷酰基）-2-羰基丁酸收率由65%提升到85%。其最佳的反应条件为：二氯甲烷为反应溶剂，0℃，DMF/乙醚体系析晶。

[1]Mildenberger H，Tammer T.Process for the preparation of phosphinothricin：CA，1231103A[P].1988-01-05.

[2]金井敏，村上健，原修，等.制备L-2-氨基-4-（羟基甲基氧膦基）丁酸的新方法：CN，87105130[P].1988-06-15.

[3]Zeiss H J.Enantioselective synthesis of both enantiomers of phosphinothricin via asymmetric hydrogenation of-acylamidoacrylates[J].J.Org.Chem.，1991，56（5）：1783-1788.

New Synthetic Method of GlufosinateKey Intermediates

WANG Hong-wei，ZENG Hui＊，GAO Zeng-hua，CHENG Rui，WANG Jia
（1.Anhui Costar Bio-Chemical Co.，Ltd.，Ma’anshan，Anhui 243100，China；2.Provinical Key Laboratory Heterocyclic Chemistry，Ma’anshan，Anhui 243100，China）

New synthesis pathway for glufosinateprecursor was developed.4-（methyl hydroxyphosphoryl）2-carbonyl butyric acid was synthesized by using 3-（methylethoxy phosphoryl）-propionate saltas a start material through a serizes reaction.The method was practical，with a total yield of 85%，which was particularly suitable for industrial production.

glufosinate；4-（methyl hydroxyphosphoryl）2-carbonyl butyric acid；synthesis

1006-4184（2017）2-0003-03

2016-08-09

王红伟（1976-），男，工程师，主要从事企业管理及农药合成研究工作。

*通讯作者：曾辉（1988-），E-mail：zenghui@mail.dlut.edu.cn。