发育不良痣恶变一例及家系调查

杨学军黄淑琼吴红樱杨定彬彭 露宋 翔

发育不良痣恶变一例及家系调查

杨学军1黄淑琼1吴红樱1杨定彬1彭 露1宋 翔2

临床资料先证者，女，54岁。因全身多发黑痣54年，左肩部黑痣“摩擦长大”2个月。于2014年6月5日到我科就诊。患者出生时面部即有多枚黑褐色痣;于4岁后全身多部位出现大小不等的黑褐色痣，随着年龄长大渐增多。近年左肩部黑痣摩擦时出血，可自愈;近2个月局部黑痣长大隆起明显，偶尔出血。患者系第4胎第4产，父母非近亲结婚，其父亲及儿子均有类似黑痣。

体格检查:一般情况良好，各系统检查未见明显异常，未及浅表肿大淋巴结。皮肤科情况:头皮、面部、双侧耳廓、颈部、躯干、四肢可见茶色、棕褐色或黑色，米粒至花生米大分布不均的皮损，约数百个，形态、边缘不规则，颜色深浅不一，有的边缘绕有棕色晕，表面不平(图1);左上臂外侧1个直径约2～2．5 cm的结节状瘤状增生，淡红色、部分褐色，周围见淡白色晕，邻近部位散在淡红色的丘疹(图2)。

实验室检查:血尿常规，肝肾功能均正常。胸部X线片，腹部B超均未见明显异常。左上臂瘤状增生。组织病理检查:黑素细胞非典型性增多，见较多异型核分裂象，色素分布不均(图3)。免疫组化染色:肿瘤细胞HMB45、S－100抗体呈阳性。诊断:发育不良痣恶变。

家系调查:患者家族中无近亲结婚。该家系5代51人(图4)，家族内33人，其中16例(10男6女)患发育不良痣，家族外配偶18人均无此病。先证者为第III代。第III代6人中4例患病(4/6 66．7%男3女1)。第IV代13人中6例患病(6/13 46．2%男3女3)，第V代11人中4例患病(4/11 36．4%男3女1)。第III代患者的子女(IV代)8人中6例患病(6/ 8 75．0%)，第IV代患者的子女(V代)5人中4例患病(4/5 80．0%)。各代无患病者的子女均无发病。第I、II代死亡原因不详，第Ⅲ代4例患者中3例在50岁以后确诊发生恶变(3/4 75．0%)，除先证者，另2例(年龄长于先证者)已经因恶性黑素瘤死亡，第IV、V代尚未发现恶变病例。所有患者均在出生时皮肤出现较多的黑痣，4岁以后黑痣开始明显增多，临床表现或轻或重于先证者。

图1 面部、双侧耳廓、颈部、胸部出现多个大小、形态、颜色不规则黑痣图2左上臂外侧一黑痣，结节状瘤状增生，色不均，有淡白色环晕，前下份邻近部位散在淡红色丘疹图3左上臂瘤状增生组织:黑素细胞非典型性增多，见较多的异形核分裂相，色素分布不均(HE，×200)

图4 家系图

讨论发育不良痣(Dysplastic nevus，DN)又名家族性非典型性多发性痣―黑素瘤综合征、B－K痣综合征、Clark痣、发育不良痣综合征(Dysplastic nevus syndrome，DNS)等。是一种介于后天性色素痣与恶性黑素瘤之间的获得性痣，由Clark在1978年首先报道。大多数患者属于常染色体显性遗传，超过50%的家族可伴发9号染色体短臂21～22位点的CDKN2a基因突变［1］，故可通过遗传呈家族性发病，亦可散发［2］，还可见到无黑素瘤个人史或家族史的患者。

患者出生时多正常，幼儿期发生多个形态正常的痣，青春期才显著的变化，新发皮损终生持续发展，数目一般在上百枚，多见于非暴露部位，如胸部、臂部，也可见于面部，通常较普通黑素细胞痣为大，大部分损害长到一定程度即稳定不变。直径一般为5～15 mm，形态、边缘不规则，界线不清，颜色深浅不一，可以由茶色、棕褐色、黑色、淡红色任意混杂在一起，略高出皮肤表面，无毛。恶变的皮损更多具有不典型临床特点，当部分损害皮纹加深或鹅石样花纹改变时，提示有发生恶性黑素瘤倾向。DN常被误认为是浅表播散性恶性黑素瘤，当部分损害组织病理表现黑素细胞非典型性程度增加，可见明显或较多的异形核分裂相，出现Paget样形态，呈侵袭性，色素分布不均者，有可能转变为恶性黑素瘤［3］。

该家系5代33人16例患DN，总发病率为45．5%，患者无明显性别差异。家系中各代发病情况随着代数增加发病比例减少，第III、IV、V代分别为66．7%、46．2%、36．4%;但患者子女的发病比例持续增加，第III、IV、V代分别为66．7%、75．0%、80．0%。第III代患者高达75．0%转成恶性黑素瘤，恶变均发生在50岁以后，且2例死于黑素瘤，年龄小于先证者的患者尚未发现恶变病例。家系图有如下特点:(1)本病呈连续传递，每代均有发病患者;(2)双亲中1人为患者时，子女有发病;(3)双亲正常时，子女均无发病; (4)男性和女性发病机会均等。在该家系中，DN符合常染色体显性遗传病的规律。该家系DN患者发生恶变率随着年龄增长而加大，50岁以后是高风险期。目前国家计划生育政策调整，如果第IV代患者生育子女增加，新病例数必定增多。阻断发病的唯一方法就是发现遗传致病基因，选择性优生优育。

DN的临床重要性在于有发展为恶性黑素瘤的可能性［1］。本病无论是否有黑素瘤家族史，均有发生黑素瘤的高度危险性［2，3］。DN个人史、家族史、黑素瘤个人史以及家族史四项因素重叠越多，危险性越高［4］。家族的黑素瘤病史痣数目增多和痣的异形性就构成了识别黑素瘤高危人群发育不良痣的最重要的标准。基因分析提示DN与黑素瘤是同一基因的多重表达，如果发现早，原有痣皮损上发生的黑素瘤预后常较好［4］。对家族中已有恶变的患者，全部患者都应进行定期检查，但一般不提倡预防性切除大量的痣［5］。DN患者应避免过度日晒，对疑恶变者，应选择代表性的皮损作活检，并及时手术全部或分次切除，根据组织病理改变指导进一步治疗［6］。鉴于头部覆盖的皮损不便于观察，必要时可考虑预防性切除。该家系已出现3例恶变患者，因此对DN患者及其亲属，应该进一步作遗传基因检查，发现致病基因，阻断疾病向下一代延续。同时强化防范意识，长期密切随访，尽早对其正确诊断和治疗。

［1］赵辨．中国临床皮肤病学［M］．南京:江苏科学技术出版社，2009．1262－1264．

［2］曾学思，刘季和，郭辉，等．发育不良痣恶变伴转移一例［J］．中华皮肤科杂志，2000，33(6):442．

［3］Fung MA．Terminology and management of dysplastic nevi: responses from 145 dermatologists［J］．Arch Dermatol，2003，139:1374－1375．

［4］李晶，张成志．黑素瘤高危因素的认识及其临床意义［J］．皮肤病与性病，1994，16(1)15－17．

［5］高天文．发育不良性痣－恶性黑素瘤前身［J］．国外医学皮肤病学分册，1996，1:23－25．

［6］朱学骏，涂平．皮肤病的组织病理诊断［M］．北京:北京医科大学出版社，2001．269－270．

(收稿:2015－02－13修回:2015－04－07)

1四川省乐山市人民医院，乐山，614000 2四川省人民医院皮肤病性病研究所，成都，610031