胃混合性腺神经内分泌癌1例

焦玉蓉 刘珺 魏红权 王冰 王园园

●病例报告

胃混合性腺神经内分泌癌1例

焦玉蓉 刘珺 魏红权 王冰 王园园

患者男，76岁，因“进食梗阻感半年，加重2周，伴黑便”入院。外院胃镜报告示“贲门腺癌”。入院后腹部CT示：贲门、胃小弯侧占位，考虑恶性肿瘤，浆膜面模糊，考虑周围淋巴结转移。肿瘤标志物检测示：糖类抗原125 255.40U/ml，癌胚抗原＞1 500.00ng/ml。体检未见明显异常。行“根治性全胃切除 +食道空肠非离断式Roux-en-Y吻合术”，手术顺利。病理检查示：胃癌根治标本，于贲门及胃体小弯侧见一溃疡型肿块，肿块大小10 cm×7.5 cm，溃疡深0.5cm，肿块切面灰白，质地偏硬，侵及浆膜层。大网膜组织未触及明显结节。镜下观察示：肿瘤由两种细胞及组织结构构成，大部分为腺癌成分，呈不规则腺管状排列，局灶见黏液湖形成，癌细胞呈柱状，胞浆丰富，细胞核位于基底，染色质较空，核仁明显，这种结构约占60%；第2种成分为神经内分泌癌（NEC），呈巢团状、岛状及菊形团样排列，癌细胞呈梭形或卵圆形，胞浆丰富嗜酸，细胞核呈圆形或卵圆形，核染色深，核仁不明显，核分裂象＞20个/10 HP，这种结构约占40%（图1～4）。两种结构紧密相邻，有纤维分隔，局部有少量混杂。肿瘤浸润至浆膜层。免疫组化标记示：NEC区域Syn（+），CD56（+），CgA（-）；腺癌区域内Syn（-），CD56（-），CgA（-）；CEA、CK18、P53在2种区域均为（+）（图5～6），Ki-67阳性指数35%，C-erbB-2（-）。病理诊断：胃混合性腺神经内分泌癌，淋巴结未见癌转移。随访9个月，患者情况良好，未复发。

图1 NEC（实心箭头示），腺癌（空心箭头示）（HE染色，×40）

图2 腺癌区域呈不规则腺管状排列（HE染色，×100）

图3 NEC区域呈小梁状及菊形团样排列（HE染色，×100）

图4 NEC区域可见菊形团样结构，细胞异型性明显，可见一核分裂象（HE染色，×400）

图5 NEC（实心箭头示），腺癌（空心箭头示），CK18（+）（IHC染色，×40）

图6 NEC（实心箭头示），Syn（+）（IHC染色，×40）

讨论2010年WHO消化系统肿瘤对神经内分泌肿瘤进行了新的分类，其中将同时含有腺癌和NEC两种成分，并且每种成分的比例均超过30%的肿瘤定义为混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）[1]。MANEC由外分泌和内分泌两部分组成，其中外分泌部分为不同分化程度的腺癌，内分泌部分为NEC。本例患者以高分化腺癌成分为主，NEC为低分化。组织学形态是诊断MANEC的基础，但是当肿瘤分化较差时，需要联合免疫组化检测来辅助诊断。常用的神经内分泌标记包括Syn、CgA、CD56、 NSE等，尤其是前两种，特异度和灵敏度较强。在胃腺癌中免疫组化标记出散在的有神经内分泌分化的细胞，不能诊断为MANEC，也不建议使用“腺癌伴神经内分泌分化”的诊断名称，依然应将其诊断为腺癌，以免给临床医师带来概念上的混淆和治疗上的疑惑[2]。只有当腺癌和NEC两种成分都超过 30%时才符合MANEC的诊断标准。MANEC的淋巴结转移方式不同，可以是单一成分转移，也可以是混合转移，又可以表现为混合成分转移至同一枚淋巴结或分别转移至不同的淋巴结[3]。胃MANEC好发于中老年，男性多见。临床症状主要是腹胀、腹痛、进食梗阻感、黑便、食欲减退等，少数患者可出现不典型类癌综合征表现。肿瘤好发于胃贲门部，其次为胃体及胃窦部[3-5]。

MANEC的发病率较低，相关报道多为个案或小样本研究，目前对其生物学行为及预后分析也存在很大的争议性。临床分期和肿瘤分级是影响患者预后的主要因素。MANEC的生物学行为很大程度上取决于肿瘤组织中异型明显的细胞类型[6]。有报道称，与NEC相比，MANEC更容易发生肝脏及远处器官转移，预后更差[7]；也有学者认为MANEC患者的平均生存期比NEC要长[8]；而Ishida等[9]的研究提示NEC与MANEC的组织学差异对生存时间并无影响。申健等[10]发现MANEC预后较普通腺癌差。目前，MANEC被认为是一种侵袭性较强，预后较差的肿瘤。但是，也有个别患者预后较好[11]。

关于MANEC的组织起源目前有两种理论：一种认为，腺癌和NEC分别起源于不同的细胞系，腺癌细胞起源于多潜能干细胞，NEC细胞起源于胚胎神经嵴细胞或所谓的“亲银”细胞；另一种认为两种成分均来源于内胚层多潜能原始干细胞的增殖，在肿瘤发生及进展过程中，产生双向或多向分化[5]。Scardoni等[12]通过新一代测序技术对54种癌症相关基因进行靶向测序，发现胃肠道MANEC的两种成分有相似的突变谱，提示为单克隆起源。在他们的研究中，大多数MANEC有至少一种体细胞突变，其中TP53基因突变是最常见的，并通过P53免疫标记强阳性证实，肿瘤细胞同时显示外分泌和神经内分泌双向分化，表达双重的免疫表型。另外有学者发现MANEC中有包括鳞癌在内的3种成分[13]。本例中两种成分P53均阳性，NEC区域既表达腺上皮标记也表达神经内分泌标记，可能也提示MANEC起源于多潜能原始干细胞。

MANEC比较少见，其分子机制尚未研究清楚，这也影响到对其治疗的创新性和靶向性。目前对其尚无特异性的治疗，仍首选以手术为主的综合治疗，手术方式与一般胃腺癌相同，术后可辅助放、化疗。

[1]Bosman F T,Carneiro F,Hruban R H,et al．WHO classification of tumours of the digestive system[M]．Lyon:IARC Press, 2010:13．

[2]2013年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组．中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2013版）[J]．中华病理学杂志,2013,42（10）:691-694．

[3]梁晶,刘尚梅．胃原发性神经内分泌肿瘤的临床病理特征[J]．中华肿瘤杂志,2014, 36(7):522-527．

[4]宋魏,于庆凯．胃癌伴神经内分泌分化和胃混合性腺神经内分泌癌临床病理及预后分析[J]．天津医药,2014,8:799-801,849．

[5] 仇玮,王璇,张新华,等．胃混合性腺神经内分泌癌22例临床病理分析 [J]．诊断病理学杂志,2015,22(1):1-3,7．

[6] Capella C,La Rosa S,Uccella S,et al．Mixed endocrine exocrine tumors of the gastrointestinal tract[J]．Semin Diagn Pathol,2000,17(2):91-103．

[7] 邓玉洁,陈晓辉,林学德,等,胃高度恶性神经内分泌肿瘤的临床病理特征及预后分析[J]．肿瘤防治研究,2014,41(10):1093-1097．

[8] Shia J,Tang L,Weiser M,et al．Is nonsmall cell type high-grade neuroendocrine carcinoma of the tubular gastrointestinal tract a distinct disease entity?[J]．AmJSurgPathol,2008,32(5):719-731．

[9] Ishida M,Sekine S,Fukagawa T,et al．Neuroendocrine carcinoma of the stomach:morphologicandimmunohistochemical characteristics and prognosis [J]．Am J Surg Pathol,2013,37(7):949-959．

[10] 申健,杨红梅,达小萍．胃肠混合性腺神经内分泌癌的回顾性病例分析[J]．胃肠病学,2013,9:552-555．

[11] Nobuhiko F,Takafumi Y,Shunji I,et al．Gastric Mixed Adenoneuroendocrine Carcinoma with a Good Prognosis[J]．Intern Med,2014,53:2585-2588．

[12] Scardoni M,Vittoria E,Volante M,et al．Mixed Adenoneuroendocrine Carcinomas of the Gastrointestinal Tract:Targeted Next-Generation Sequencing Suggests a Monoclonal Origin of the Two Components[J]．Neuroendocrinology,2014,100(4):310-316．

[13]ZHANG W J,XIAO W H,MA H F,et al．Neuroendocrine livermetastasis in gastric mixed adenoneuroendocrine carcinoma with trilineage cell differentiation:a case report[J]．Int J Clin Exp Pathol,2014,7(9):6333-6338．

2016-09-14）

（本文编辑：马雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017. 39.5.2016-1423

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焦玉蓉，E-mail：jiaoyurong 84@163.com