丹参及其有效成分对神经系统的作用

孟胜喜 霍清萍

摘要：丹参的有效成分主要有水溶性成分和脂溶性成分，丹参及其有效成分可以抑制神经细胞凋亡、改善脑缺血、减轻脑梗死，用于治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、癫痫等。其对神经系统的作用越来越引起国内外学者的重视。本文对丹参及其有效成分对神经系统的作用进行综述，为相关研究提供参考。

关键词：丹参；有效成分；神经系统；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.03.030

中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）03-0121-04

Roles of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma and Its Active Ingredients in Nervous System MENG Sheng-xi， HUO Qing-ping （TCM Department， Sixth Peoples Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

Abstract： The main active ingredients of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma are water-soluble ingredients and fat-soluble components. Its active ingredients can inhibit the neuronal apoptosis， improve cerebral ischemia， reduce cerebral infarction， and treat Alzheimer's disease， vascular dementia， Parkinson's disease， epilepsy， etc. Its active ingredients play an important role in nervous system， which has attracted more and more attention of scholars both at home and abroad. This article reviewed the roles of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma and its active ingredients in nervous system， which can provide references for relevant research.

Key words： Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma； active ingredients； nervous system； review

丹參，又名赤参、紫丹参、红根，为双子叶植物唇形科鼠尾草植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》。其味苦，性微寒，入心、肝经，功效活血调经、化瘀止痛、凉血消痈、清心除烦、养血安神。所谓“一味丹参，功同四物”。现代研究表明，丹参具有抗氧化、改善微循环、防止血栓等功能[1]。随着对丹参研究不断深入，近年国内外学者发现丹参及其有效成分在神经系统中发挥着越来越大作用，因而越来越受到重视。现将丹参及其有效成分对神经系统的作用综述如下。

1 有效成分

迄今为止，对丹参已鉴定并分离出50余种有效成分[2]。包括水溶性和脂溶性成分，另有黄酮类、三萜类、丹参甾醇等其他成分。

基金项目：上海市科委中医类引导项目（15401933300）；上海市卫计委项目（YSNXD-YL-YSZK013）

通讯作者：霍清萍，E-mail：huoqingping005@163.com

水溶性成分主要有丹参素，丹酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J，以及迷迭香酸、紫草酸、咖啡酸、四甲基丹酚酸F、异丹酚酸C等。丹酚酸A是1分子丹参素与2分子咖啡酸缩合而成，丹酚酸B是3分子丹参素与1分子咖啡酸缩合而成，丹酚酸C是2分子丹参素缩合而成。

脂溶性成分为：①邻醌型丹参酮类二萜：含量较高，主要有丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、丹参新酮、丹参甲酯、二氢丹参酮Ⅰ、准丹参酮、次甲丹参酮、丹参二醇、红根草邻醌、紫丹参甲素～己素等，其中最主要脂溶性成分为丹参酮ⅡA。隐丹参酮容易透过血脑屏障，对脑缺血损伤及神经退行性疾病等都有一定作用。②对醌型的罗列酮类二萜：含量很低，主要有异丹参酮Ⅰ、异丹参酮ⅡA、异丹参酮ⅡB、异隐丹参酮、异二氢丹参酮Ⅰ、7α-乙氧基罗列酮、丹参新醌甲～丁等。③其他类型的二萜：种类少、含量低，主要有丹参螺旋内酯、鼠尾草卡偌醇、新隐丹参酮、阿罗卡二醇等。

2 对神经系统的作用

2.1 脑缺血

丹参酮ⅡA可提高脑组织抗氧化能力，抑制脑组织中核因子-κB p65和环氧酶的阳性表达，减轻脑神经元损伤，减少神经元凋亡[3]；可影响N-甲基-D-天冬氨酸受体受体表达，抑制钙转运和减少细胞内游离钙离子的浓度[4]；还可抑制人脑微血管内皮细胞的丝裂原活化蛋白激酶活化，保护丙酮醛诱导的细胞损伤[5]。Tang Q等[6]发现，丹参酮ⅡA联合川芎嗪对永久性大脑中动脉闭塞和初级皮质神经元缺氧缺糖脑缺血损伤SD大鼠模型的治疗效果明显优于川芎嗪单一疗法，丹参酮ⅡA保护神经元、对抗缺氧缺血的作用明显强于川芎嗪；丹参酮ⅡA是通过磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）信号通路对糖氧剥夺初级皮质神经元进行保护的。

丹酚酸B可显著减少缺血区脑组织的谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（γ-GABA）的含量，减轻脑缺血再灌注损伤[7]；可清除自由基和超氧阴离子、抑制氧化过程，增强神经元的活性以及抗氧化酶的活性，减少神经细胞凋亡和保护受损的神经元[8]；还可降低海马内Glu、GABA等兴奋性神经递质浓度[9]。

丹参多酚酸可降低基质金属蛋白酶表达，减轻糖尿病脑缺血再灌注损伤血脑屏障通透性，拮抗脑损伤；降低c-fos基因表达，减少脑缺血再灌注后细胞凋亡[10]。

隐丹参酮和丹参酮Ⅰ对缺血性脑损伤均有很好的神经保护作用[11-12]。其中隐丹参酮可显著降低缺血再灌注后老年大鼠的神经功能缺损行为学评分，减少大鼠脑梗死体积，显著减轻缺血再灌注对大鼠脑组织的损伤，降低脑组织内氧自由基的生成，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，并降低miR-210表达，具有脑保护作用[13]。

丹参素可抑制细胞内SOD活性的降低，对血清乳酸脱氢酶（LDH）活性、细胞内脂质过氧化产物丙二醛（MDA）水平均有显著干预作用，且量效关系呈正相关，其对神经细胞损伤有明显保护作用[14]。

2.2 脑梗死

脑梗死是因脑组织局部动脉血流减少或突然完全中断，停止供血供氧，而引起该供血区的脑组织坏死、软化，出现相应神经功能缺损。

丹参可改善再灌注后脑血流量，影响血液流变性，扩张小动脉，促使梗死边缘区侧枝循环的开放，减少脑梗死体积[15]。丹参喷鼻剂可有效减少局灶性脑缺血大鼠模型脑梗死面积，抑制大鼠肠系膜微循环标本微动脉管径缩小，改善脑缺血后微循环障碍[16]。

丹参酮ⅡA可增强Bcl-2表达、降低Bax表达，增强谷胱甘肽过氧化物酶活性，清除氧自由基，抑制细胞凋亡，降低脑梗死体积，改善神经功能缺损评分，保护早期脑缺血和脑缺血再灌注损伤[17]。丹参酮B钠盐可降低缺血再灌注大鼠脑梗死区百分比，保护缺血脑组织[18]。

史莉瑾等[19]研究发现，丹参素可释放组织型纤溶酶原激活物及其抑制物，改善内皮细胞合成的能力，调节纤溶系统活性，改善微循环，预防微血栓形成，促进已形成的血栓溶解，预防脑血管疾病。

丹参酮ⅡA磺酸钠注射液可有效改善脑梗死恢复期微循环，并能降低D-二聚体含量、调节体内凝血-纤溶系统功能平衡[20]。早期使用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液能明显提高脑梗死治愈好转率，疗效显著[21]。

丹参注射液是中药丹参水溶性酚酸类成分，主要包括丹酚酸A、丹酚酸B、丹参素等。它能上调脑梗死大鼠脑组织血管内皮生长因子及外周血脑源性神经生长因子的表达[22-23]，并能促进双侧室管膜下区（SVZ）神经干细胞（NSCs）的增殖[24]，通过多种综合作用能改善大鼠脑梗死后运动功能障碍。它可以促进脑梗死大鼠双侧SVZ内NSCs增殖，并使更多的NSCs向神经元分化，也可以通过抗氧化、抗炎及抗凋亡等作用，改善半暗带周围微环境，有助于神经元的存活，改善神经功能障碍[25]。

2.3 阿爾茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐袭的进行性发展的神经系统退行性疾病，具有年龄相关性。主要临床表现为渐进性记忆和认知功能障碍、语言障碍及人格改变等神经精神症状，其三大特征性病理改变为老年斑、神经原纤维缠结及广泛性神经元缺失。

隐丹参酮可以加速β淀粉样前体蛋白（β-APP）的非淀粉样代谢，减少脑内淀粉样物质的沉积，增强ADAM10蛋白的表达，提高α-分泌酶活性，提高APP/PS1小鼠的空间学习和记忆能力；它可抑制脑内乙酰胆碱酯酶（AchE）活性，增加乙酰胆碱（Ach）含量，对东莨菪碱等因素导致的记忆损伤具有明显的改善作用，从而抗AD[26]；它可增加LDH的释放和神经DNA聚集，改变Bcl-2家族蛋白的表达，逆转Glu诱导的神经毒性，阻断PI3K抑制剂LY294002的作用，激活PI3K/Akt通路，保护大脑皮层神经[27]。

丹参可提高胆碱能神经系统的功能，增强AD大鼠学习记忆能力；也可以增强海马神经元中Bcl-2的表达和下调Bax蛋白的表达，抗神经细胞凋亡[28-29]。

复方丹参片可降低大脑中β-APP表达，改善AD模型大鼠的空间认知功能；它还可明显改善鹅蒿蕈氨酸致AD大鼠空间认知障碍，对NaNO2所致小鼠记忆巩固障碍以及乙醇致小鼠记忆缺失也有明显的改善作用[30]。

复方丹参滴丸能够通过扩张脑血管、减少氧自由基生成、保护内皮细胞等机制改善脑卒中后的氧化应激反应，增加神经保护作用，从而治疗AD[31]。

2.4 血管性痴呆

血管性痴呆（VD）是指由脑血管病变引起的或与脑血管病变有关的一种获得性的慢性进行性智力损害综合征，临床表现为智能障碍，包括认知能力、记忆力、判断和思维能力、计算能力和社会生活能力减退，伴情感和性格改变。

丹参酮ⅡA能够抑制VD发生过程中脑组织一氧化氮合酶的活性，使一氧化氮的生成和释放明显减少，从而减轻其病理损伤；增强脑组织胆碱乙酰转移酶及AchE活性，改善VD大鼠学习记忆功能；减少MDA生成，增加SOD活性，从而发挥抗氧化作用；调节皮层和海马组织内兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸的含量[32]。

复方丹参片可以提高缺血再灌注所致VD大鼠的存活率，显著改善VD大鼠的学习记忆能力；升高脑组织SOD活性，降低MDA含量，减轻氧化应激损伤；对VD大鼠脑组织的CA1-CA3海马区神经细胞数目减少及变性坏死、软化灶的形成有一定程度的改善作用；对大脑中动脉缺血再灌注所致VD大鼠脑损伤及学习记忆功能具有明显的改善作用[33]。

2.5 帕金森病

帕金森病是一种在疾病的早期即选择性累及全身多种神经元群，中晚期以中枢神经系统的损害为主要临床表现的多发于中老年的中枢神经系统退行性疾病。临床特征为静止性震颤、肌张力增高、动作迟缓减少及姿势不稳等。发病机制可能与遗传、环境、感染、氧化应激、多巴胺（DA）和Ach等神经递质失衡、线粒体功能障碍、Glu的毒性作用、免疫炎性等诸多因素有关。

丹参注射液可促进帕金森病DA神经元的存活。隐丹参酮为丹参注射液的成分之一，且具有抑制炎症反应、减轻Glu毒性等作用。丹酚酸B可通过核呼吸因子-2（Nrf-2）介导的双重作用来保护DA神经元，减少小神经胶质细胞激活诱导的神经炎症反应，诱导星形胶质细胞激活依赖的胶质细胞源性神经营养因子表达[34]。

2.6 癫痫

癫痫具有突然发生和反复发作的特点，临床表现为运动、感觉、意识、自主神经、精神等不同障碍，但其本质上都是大脑神经元异常放电进而引起短暂脑功能失常。这种神经元的异常放电与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、突触联系、遗传及免疫等的异常有密切关系。

冯宝静等[35]采用复方丹参滴丸联合西药治疗外伤后癫痫45例，治疗有效率达到91.11%。复方丹参滴丸可糾正外伤后脑组织缺氧所致的神经肽紊乱，改善血管淤积，避免血栓形成及凝血，减少痫样放电，提高患者血浆一氧化氮浓度，减轻脑损伤和脑水肿，同时还具有促进脑组织修复和提高惊厥阈等作用。

2.7 认知障碍

丹参片可调节细胞因子和神经营养因子失衡来改善Aβ25-35诱导的小鼠空间记忆障碍[36]。大明胶囊可保护慢性脑缺血诱导的认知障碍和神经损伤，这可能与抗氧化机制有关[37]。

3 展望

随着研究不断深入，丹参中新的有效成分及其作用不断被发现，其作用机制及相关的作用靶点也不断被阐明，尤其在神经系统疾病方面起着越来越大的作用。笔者认为，今后应结合现代药理学、实验动物学及临床医学等多学科，系统、全面、深入研究丹参及其有效成分对神经系统疾病的防治优势及多元化临床应用，充分探讨其作用机制。随着相关药理研究的不断深入和现代分子生物学技术的不断发展，丹参及其有效成分的作用机制及成分间的相互关联性也将不断被揭示。

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（收稿日期：2015-09-27）

（修回日期：2016-09-20；编辑：梅智胜）