基于不同信号通路研究自噬在心脏疾病中的作用及进展

李 丹，王 茎，贾学昭，刘娜娜，杨家辉

（安徽中医药大学， 合肥 230038）

基于不同信号通路研究自噬在心脏疾病中的作用及进展

李 丹，王 茎*，贾学昭，刘娜娜，杨家辉

（安徽中医药大学， 合肥 230038）

细胞自噬是将生命体细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体内进行消化降解的过程，对维持生命 体的内环境稳定具有重要意义。自噬的过程又受到一系列复杂的信号转导通路的调控，其中信号通路主要包括mTOR、 PI3K/Akt、JAK/STAT、AMPK等，同时参与多种疾病的病理过程，与人类的心血管疾病有着密切的联系。近年来，细胞自噬及其信号通路的调控机制越来越成为人们关注的热点，研究其与心脏疾病的关系 ，以期有助于为临床治疗心脏疾病提供新的思路。

细胞自噬；心脏疾病；信号通路

自噬是指膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体，并与内涵体形成所谓的自噬内涵体，最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞稳态和细胞器的更新。

根据细胞物质运送到溶酶体途径的不同，分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬3种形式，其中巨自噬是细胞自噬的主要形式，也是人体最常见的。巨 自噬通过双层膜结构将细胞质中可溶性蛋白和细胞器包裹形成自噬泡；微自噬通过溶酶体膜的内陷、包裹吞噬胞质中的底物分子；分子伴侣介导的自噬仅存在于哺乳动物细胞，是指胞浆中的分子伴侣热休克同源蛋白70（Hsc70）及其协同伴侣分子形成复合体,通过复合体介导底物分子进入溶酶体腔中降解。

1 自噬的主要信号转导通路

自噬的调控与多条信号转导通路有关，且每 条信号通路之间都可能相互联系，并非相互独立。1.1 mTOR 信号通路 mTOR蛋白包括两种不同的复合物形式，分别为对雷帕霉素敏感的mTOR复合物（mTORC1）和不敏感的mTOR复合物（mTORC2），mTORC1主要作用是调节细胞生长、细胞凋亡和细胞自噬，mTORC2参与细胞骨架蛋白的构建和存活[1]。同时细胞能量状态也可调控mTORC1活性，当细胞缺乏葡萄糖时，ATP/AMP比值降低，细胞会启动活化蛋白激酶（AMPK）的自噬过程，通过影响mTOR活性调控自噬水平。当营养不良及生长因子缺乏时，激活mTOR通路能够促进细胞自噬，反之则会抑制自噬水平[2]。在正常生理条件下，自噬发生初期，在AMPK-mTOR通路中，mTOR蛋白被抑制，激活自噬；后期PI3K-Akt-mTOR通路中，为防止自噬过度，mTOR蛋白被激活，抑制自噬[3]。

因此，mTOR信号转导通路相关蛋白在自噬发生中起着关键作用，其活性与细胞自噬呈负相关，缺血缺氧等应激条件可抑制mTOR信号转导通路蛋白活性，从而激活自噬。自噬与mTOR之间存在相互反馈调控的作用，认为自噬与mTOR的相互反馈调控作用是促进细胞存活的重要机制。

1.2 PI3K/Akt信号 通路 P I3K相关蛋白家族，根据结构可分为I型、II型和III型，其中III型的PI3K蛋白是细胞自噬激活重要的启动因子[4]。王天宝等[5]研究发现，趋化因子受体（CX CR4）表达下调与PI3KIII mRNA和蛋白、自噬相关蛋白Beclin-l和微管相关蛋白1轻链3-II（LC3-II）表达呈正相关，其中自噬溶酶体数量减少，表明细胞自噬降低。鲍晓明等[6]发现，在心肌细胞凋亡过程中，低温诱导PI3K/Akt信号通路，抑制促凋亡蛋白Bim的表达，减轻心肌细胞的凋亡。

有研究[7]表明，I型PI3K的激活，是mTOR通路得到触发必不可少的环节，所以I型PI3K可以起到调控自噬的作用。在自噬发生过程中，I型PI3K的激活能够抑制细胞自噬，但与Ⅰ型PI3K负向调控自噬作用不同的是，III型PI3K的激活促进细胞 自噬为正向调控作用[8]。

1.3 AMPK通路 AMPK是一种保守的异源三聚体蛋白激酶，由3个亚单位组成，1个催化亚单位α和2个调节亚单位β、γ，是调控细胞自噬和能量代谢的重要分子。作为心肌细胞的能量感受器，AMPK通路在细胞的生长过程中能够发挥重要影响，如调节自噬、减轻心肌的异常，降低氧化应激导致的心肌损伤等[9]。当AMP/ATP比值升高，通过激活AMPK，可以抑制mTORC1活性，激活增强细胞自噬并促进线粒体ATP的生成[10]。研究[11]发现，AMPK能够调控III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶复合物（Vps34）家族的复合物，AMPK激活Vps34激酶，调节细胞自噬；同时还能抑制那些未参与细胞自噬的激酶。

1.4 MAPK通路 MAPK家族的 4个成员在不同的情况下发挥着重要作用，SUI等[12]研究发现，p38/ M APK通路在细胞自噬的调控过程中发挥着双重作用，即正面调控诱导自噬的积极因素和负面的调节自噬，而且P38/MAPK通路参与巨噬细胞的自噬，通路激活后，能够抑制细胞自噬[13]。JNK通路调控细胞自噬关键性的蛋白机制就是Beclin-1，通过促进细胞内Bcl-2和Bcl-XL的磷酸化，解离Bcl-2、Bcl-XL，释放Beclin-1，刺激细胞自噬[14]。

2 自噬在心脏疾病中的作用

通常情况下，自噬被看做是维持细胞体内环境稳定的重要因素，但是过度的自噬则是有害的，引起细胞死亡[15-16]。研究[17-18]证实，自噬在人类心肌疾病中占据着越来越重要的作用，其中包括心肌缺血、心肌梗 死和心力衰竭等。

2.1 自噬与心肌缺血 心肌缺血主要是由于冠状动脉硬化导致的心脏血液灌注减少，导致心 脏的供氧减少，心肌能量代谢异常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态，最终出现心律失常、梗死面积扩大、心室收缩功能低下等状况。

王路乔等[19]认为细胞自噬与心肌缺血再灌注损伤有着极为密切的关系，细胞自噬则是研究防治缺血性心脏病的新靶点。有研究[20-21]证实，在心肌缺血、再灌注损伤（M IRI）过程中，激活AMPK通路，可以使心肌细胞凋亡减少，维持细胞能量代谢的平稳。ZHAO[22]认为急性缺血和慢性缺血都可以诱导心肌细胞自噬的发生；同时，自噬被激活后，通过清除受损线粒体，降低线粒体细胞色素C(Cytc)释放，从而抑制细胞的凋亡，减轻心肌细胞的损伤[23]。实验研究表明，细胞自噬能够在心肌缺血、再灌注损伤的情况下，起到抑制心肌细胞减少及缓解心功能的作用。

2.2 自噬与心肌梗死 心肌梗死是由于心外膜冠状动脉闭塞，血流中断，使部分心肌因严重的持久性缺血而发生局部坏死，从而出现心律失常、低血压、休克等症状，引起这些冠脉分布区域心肌细胞不可逆的死亡而形成的。

在心肌梗死动物模型中，心肌细胞缺血时可通过AMPK激活细胞自噬，起到保护心肌细胞的作用[24]。相反，在心肌梗死缺血的情况下，抑制AMPK通路的激活，则会抑制心肌细胞的自噬和增加心肌梗死的面积[25]。同时，在心肌梗死模型中细胞自噬现象还可以增加内质网应激和恢复细胞内营养的供应、降低梗死面积的范围[26]。研究[27]发现，老年心肌梗死中心肌细胞内p53蛋白表达上调与细胞凋亡之间呈明显的正相关性，而Bcl-2蛋白表达与细胞凋亡呈负相关性，通过调节p53、Bcl-2蛋白表达控制心肌细胞凋亡，降低梗死面积。曹群等[28]通过建立动物模型实验，研究发现SYD（参元丹）可以通过降低心肌细胞凋亡与增强自噬活性，延缓大鼠心肌梗死状态,改善心功能,降低氧化损伤。通过调节细胞自 噬，能够减轻心肌梗死面积，改善心功能。

2.3 自噬与心力衰竭 心力衰竭发生的基本机制是心肌病理 性重构，是由于心脏结构和功能异常导致的心室充盈和射血能力受损的一系列临床综合征，其病理改变主要有心肌细胞肥大导致心肌肥厚、细胞收缩力降低和寿命缩短等。

有研究发现在心力衰竭动物模型中可观察到泛素化蛋白聚集，异常的泛素化蛋白积聚可诱导自噬增强，促进心力衰竭[29]。陈保 林等[30]认为，AMPK的激活对抑制心肌肥大有着重要的作用，可以减少心肌细胞表面积，减轻心肌肥大，降低心衰的发病。宋杰等[31]研究发现，利用黄芪多糖能够激活AMPK信号通路，抑制心肌细胞自噬，从而减少心肌坏死，改善心衰症状。在心力衰竭过程中，适度的细胞自噬，可以起到保护心肌细胞的作用，相反，过度细胞自噬则会导致心肌细胞死亡，导致心力衰竭进一步恶化[32]。同时，保护性的细胞自噬现象还会随心肌细胞的衰弱老化而减弱[33]。细胞自噬是可以通过抑制或诱导相关通路，作出对人体有利的选择，但是其机制还有待进一步研究。

3 结论

随着自噬研究的不断深入，自噬在心脏疾病发生、发展过程中的作用也受到 越来越多的关注，其信号转导相关通路mTOR、PI3K/Akt、AMPK、JAK/STAT等也逐渐成为生命科学领域研究中的热点。在不同疾病状态下，细胞自噬的诱发途径，通过抑制或激活不同的信号转导通路，尤其是自噬发挥细胞保护或损伤作用的不同机制，则可以为治疗或预防MIRI、心力衰竭以及心肌梗死等心脏疾病提供有效的靶点。尽管现代实验证实了一部分信号转导通道的作用机制，能够通过调节信号通路发挥细胞自噬的积极作用，减少梗死面积，保护心肌细胞，改善心功能。但是信号通路调节的细胞自噬不仅有刺激依赖特点，即激活通路可以增加自噬，还有着非典型的通路调节自噬的信号，抑制自噬的产生。同时，这些机制尚不完善，细胞自噬及相关通路方面仍需要作进一步系统的研究，为心脏疾病的治疗提供更好的科学依据。

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Study on the role of autophagy in heart disease based on different signaling pathways

LI Dan, WANG Jing*, JIA Xuezhao, LIU Nana, YANG Jiahui
（Anhui University of Chinese Medicine, Anhui 230038, China）

Autophagy is a process that w ill damage the life body cells, degeneration or aging of protein and organelle transport to the digestion and degradation of the enzyme, which is of great significance to maintain the stability of the inner environment of the body. The process of autophagy is regulated by a series of complex signal transduction pathway, which mainly include m TOR, PI3K/Akt, JAK/STAT, AMPK pathway, and pathological processes involved in many diseases and closely linked w ith human cardiovascular disease. In recent years, the regulation mechanism of autophagy and its signaling pathway has become a hot topic in the fi eld of people’s attention. It is helpful to provide a new way of thinking for clinical treatment of heart disease.

autophagy; cardiovascular disease; signal channel

R541

A

2095-6258（2017）03-0483-04

2016-10-08）

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.03.047