脂蛋白相关磷脂酶A2、同型半胱氨酸和D-二聚体与原发性高血压相关性分析

王 瑞,苏显明∆, 张秋萍

1.西安交通大学第一附属医院老年心内科(西安 710061) ,2.西安市第五医院内五科(西安710082)

△通讯作者

脂蛋白相关磷脂酶A2、同型半胱氨酸和D-二聚体与原发性高血压相关性分析

王 瑞1,苏显明1∆, 张秋萍2

1.西安交通大学第一附属医院老年心内科(西安 710061) ,2.西安市第五医院内五科(西安710082)

目的：探讨脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)、同型半胱氨酸(Hcy)和D-二聚体(D-Dime)与原发性高血压的相关性。方法: 选择无其他任何危险因素的原发性高血压疾病患者75例(无危险因素疾病组)和伴有hs-CRP 、体重指数、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、血糖等至少一项以上危险因素的原发性高血压疾病患者66例(危险因素疾病组)及原发性高血压合并症患者(包括合并脑梗死、脑出血、冠心病、颈动脉斑块等动脉粥样硬化性心脑血管疾病)43例(原发性高血压合并症组)；另选择同期健康体检者114名作为正常对照组。应用酶联免疫吸附法测定四组血浆脂蛋白相关磷脂酶A2、速率法测定四组同型半胱氨酸，采用透射比浊法测定四组D-二聚体水平，分析脂蛋白相关磷脂酶、同型半胱氨酸和D-二聚体与原发性高血压的相关性。结果：无危险因素疾病组、危险因素疾病组和原发性高血压合并症三组中LP-PLA2、Hcy、D-Dime的血液浓度显著高于正常对照组(P<0.01)，且逐渐升高(P<0.01或P<0.05)；无危险因素疾病组、危险因素疾病组和原发性高血压合并症三组患者中 Hcy、D-Dime和 LP-PLA2三者呈明显正相关性(r=0.854 ，P<0.05)。结论: 在心血管疾病的发生、发展过程中既存在有多因素的相互协同作用，也有疾病促进炎症因子的释放而存在因果关系相互促进的叠加效应。

原发性高血压病(Essential hypertension,EH)、动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心血管疾病(Cardiovascular disease,CDC)中发生率和致残率最高，严重影响人们的身心健康和生活质量的疾病。近来有研究发现炎症和氧化应激在其发生、发展过程中起着重要作用[1]。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipo-protein—associated phospholipase A2,LpPLA2)是一个新近发现的炎症因子，且与原发性高血压、动脉粥样硬化密切相关[2]；同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)对原发性高血压的发病和进展显示出较明显的活性特征；D-二聚体(D-Dime)是交联纤维蛋白的特异降解产物，它的升高可以体现出机体正处在血栓的形成和降解的过程中，其与心脑血管疾病密切有关[3]。为此，我们旨在通过检测原发性高血压不同情况血液Lp-LPA2、Hcy和D-Dime浓度的变化，探讨原发性高血压不同情况与这些指标的相关性。

资料与方法

1 一般资料 选取2012年1月至2015年1月间西安市第五医院内5科门诊及住院的原发性高血压合并症患者43例(包括合并脑梗、脑出血、冠心病等动脉粥样硬化性心脑血管疾病，简称原发性高血压合并症组)，其中男 24例，女19 例，平均年龄( 62.5 ±9.8)岁;伴有hs-CRP 、体重指数、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、血糖等至少一项以上危险因素的原发性高血压疾病患者66例(简称危险因素疾病组)，其中男 35例， 女31 例，平均年龄(63.7 ±10);无其它危险因素的原发性高血压疾病患者75例(简称无危险因素疾病组)，其中男 40例， 女35例，平均年龄(60.83 ±8.96)岁。另外选择同期健康体检者114例作为正常对照组，男60例，女54例，平均年龄(62.31±7.86)岁。

入选标准:所有病例均符合1995年全国第4届脑血管病学术会议修订的脑梗死诊断标准及1979年世界卫生组织 (WHO)CHD 诊断标准，并以1999年WHO/国际高血压协会(ISH)高血压指南、2010年美国糖尿病协会(ADA)糖尿病诊疗指南及2007年中国成人血脂异常防治指南作为高血压、糖尿病、血脂异常的诊断指标。

排除标准:经病史询问既往无心脑血管病病史，近期未服任何药物，且经体检、超声心动图、X线片、头颅核磁共振等检查排除高血压、糖尿病、血脂异常、脑卒中、心脏疾病和急慢性炎症性疾病，亦无吸烟史，无体重指数BMI异常。由于脂蛋白相关磷脂酶A2与年龄和性别相关[4]，各组间在性别、年龄方面经统计学分析差别无显著性。

2 研究方法

2.1 血压测定：血压测定取门诊以及入院当天未治疗前的测定，用汞柱式血压计测定血压3次，每次间隔lmin；以Korotkoff第1音为收缩压(SBP)，第5音为舒张压(DBP，缺乏此音时按第4音记录)，取3次血压的平均值。

2.2 标本收集：所有入选者均于晨起空腹采集静脉血5 ml，一管采用无任何添加剂的干燥管注入3 ml ，室温静置lh，以3000r/min离心10 min,分离血清，用于测定Lp-PLA2和HCY、hs-CRP、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、血糖等生化项目；另一管采用凝血专用柠檬酸钠抗凝管(蓝帽)，注入血液1.8～2 ml刻度线，颠倒混匀7～8次，以防凝固，以3000r/min离心10 min，分离血浆测定D-Dime，标本在2h内检测完毕。

2.3 Hcy测定:用全自动生化分析仪(型号AU2700)检测HCY、hs-CRP 、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、血糖等生化项目；采用免疫比浊法检测同型半胱氨酸，由浙江东瓯诊断产品有限公司提供， 相关操作步骤严格按照项目作业指导书进行。

2.4 血清Lp-PLA2水平的测定:血清Lp-PLA2水平测定采用酶联免疫吸附(ELISA)法，试剂盒由天津康尔克生物科技有限公司提供，操作严格按照试剂说明书进行。

2.5 D-Dime 测定:D-Dime 测定采用全自动凝血分析仪ACL TOP700(美国IL公司生产)及配套原装试剂、质控品。

2.6 统计学方法:采用SPSS 17.0统计学分析；计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；Lp-PLA2、Hcy与D-Dime的相关性分析采用Pearson相关分析；P< 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 各组间血清脂蛋白相关磷脂酶A2、同型半胱氨酸、 血浆D-二聚体的水平比较 原发性高血压无危险因素、危险因素和合并症三组中脂蛋白相关磷脂酶A2、同型半胱氨酸、D-二聚体的血液浓度水平显著高于正常对照(P<0.01)且逐渐升高(P<0.01或(P<0.05)，见表1。

表1 各组血清Lp-LPA2、Hcy、血浆D-Dime水平的比较

注：与对照组比较，﹡P<0.01；与无危险因素疾病组比较，▲P< 0.01；与危险因素组比较，#P<0.05

2 血清 Hcy、D-Dime和 LP‐PLA2 相关性分析 结果显示三者呈明显正相关(r=0.854，P<0.05)，说明Hcy、D-Dime和 LP‐PLA2有显著的协同作用。

讨 论

脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近年来炎性反应介质的热点，其具有促进动脉粥样硬化作用，与心脑血管疾病密切相关[5-6]，是冠心病的独立危险因素，与冠状动脉的狭窄程度有一定关系。其致病的机理主要是Lp-PLA2与LDL中的载脂蛋白B结合，在动脉粥样硬化中的Lp-PLA2水解ox-LDL成为溶血卵磷脂(LysoPC)和氧化型游离脂肪酸(oxNEFAs)，这两种介质能促进黏附分子和炎症因子的表达，进而促进单核细胞分化为巨噬细胞。活化的巨噬细胞吞噬氧化LDL而形成泡沫细胞，大量的泡沫细胞在损伤的内皮细胞局部聚集，最终造成动脉粥样硬化斑块的形成。Lp-PLA2促进动脉粥样硬化斑块局部的炎性细胞释放细胞因子和蛋白酶，降解纤维帽的平滑肌细胞和胶原基质诱导局部产生基质金属蛋白酶(MMPS)，使斑块纤维帽变薄，完整性破坏。同时聚集的单核巨噬细胞等进一步产生Lp-PLA2，形成恶性循环，加重斑块进展，斑块破裂，血栓形成，促发心血管事件[7]。

高同型半胱氨酸是心血管疾病的独立危险因素，大量的研究证实高同型半胱氨酸不仅可以促进原发性高血压的发生和发展，同时还可以诱发冠心病、脑卒中、动脉粥样硬化、冠状动脉病变等严重心脑疾病。同型半胱氨酸诱发高血压、心脑血管疾病的机制：①损害血管内皮细胞 内皮细胞受损是动脉粥样硬化最初的特征[8]。②损害血管平滑肌细胞、血小板 高同型半胱氨酸血症对于血小板的粘附率和聚集率产生间接影响[9]。③ 影响血脂代谢 高 LDL 血症也是动脉粥样硬化的危险因素，它与高同型半胱氨酸血症形同，可以产生过氧化物和自由基，从而损害血管。高同型半胱氨酸血症可促进低密度脂蛋白(LDL)的氧化过程，其原因可能与同型半胱氨酸自由巯基相关。④同型半胱氨酸能使血小板发生高度聚集和粘附,抑制抗凝、纤溶系统发挥正常作用，促进血栓形成。同型半胱氨酸还能增加尿微量白蛋白的排泄、诱导肾血管重构、降低肾小球滤过率和肾血流灌注、降低激肽，导致肾脏组织损害、水钠潴留、前列腺素减少,促使血压升高。

血浆 D-二聚体是凝血酶及因子 XII 作用的交联纤维蛋白经纤溶酶降解作用后的终末产物，血浆 D-二聚体含量增高表明体内有血栓形成及溶解发生，是血栓形成和溶解发生的一个高度敏感的分子标志物。 Ridker的一项研究表明血浆中 D-二聚体浓度升高预示可能发生冠状动脉病, 以及通过检测血浆中D-二聚体的含量的变化了解脑梗死患者的病情是否在发展有着极为重要的价值。

以往许多前瞻性研究表明脂蛋白相关磷脂酶A2、同型半胱氨酸和D-二聚体在原发性高血压病、动脉粥样硬化等心血管疾病的发生、发展中起着重要作用。本次研究显示有危险因素存在的高血压组和有合并症的高血压组中Hcy、D-Dime和 LP‐PLA2均显著高于单纯的高血压组，并且有合并症的也显著高于有危险因素存在的高血压组以及三种因素的正相关性，充分证明在心血管疾病的发生、发展过程中既存在有多因素的相互协同作用，也有疾病促进炎症因子的释放而存在的因果关系相互作用的恶性循环现象，这种叠加效应使得患严重心血管疾病的风险度增加，所以，在重视病因预防的同时积极治疗相关疾病至关重要；并建立疾病的多因素临床综合评价体系十分必要。

[1] Watson T，Gooo PK，Lip GY.Endothelial progenitor cells endothelial dysfunction．inflammationt and oxidative stress in hypertension[J]．Antioxid Redox Signal，2008，10(6)：1079-1088.

[2] 赵 颖，杨 军，董天崴，等.脂蛋白相关磷脂酶A2与原发性高血压的相关性[J]．心血管康复医学杂志，2012，21(2)：133-135.

[3] 李占君，苏小红．急性脑梗死患者血浆中纤维蛋白原和D-2聚体含量测定的临床意义[J]．宁夏医学杂志，2008，30(6)：531.

[4] 张绍艳，王滨有．老年人血浆脂蛋白相关磷脂酶A2活性与其基因型、性别和年龄的关系[J]．中国动脉硬化杂志，2007，15(11)：854-856.

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[8] 孙晓楠,郭玉明.单纯收缩期高血压同型半胱氨酸代谢关键酶多态性相关因子研究[J].中华心血管病杂志,2003,31(4):269-273.

[9] Ilhan N, Kucuksu M, Kaman D,etal.The 677 C/T MTHFR polymorphism is associated with essential hypertension, coronary artery disease,and higher homocysteine levels[J]. Arch Med Res. 2008，39(1):125-130.

(收稿：2016-05-09)

Correlation analysis of lipoprotein associated phospholipase A2, homocysteine and D-Dime with essential hypertension

Wang Rui, Su Xianming, Zhang Qiuping.

The Cadre Department ,the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University(Xi’an 710061)

Objective：To probe relationship between lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2)、Homocysteine & D-Dime of the patients with essential hypertension(EH). Methods：There were no risk factors hypertension group(n=75)、risk factors hypertension group(n=66)、hypertension complication group(n=43) and normal control group(n=114) ．All of the study subjects were determined by enzyme-linked immunosorbent assay of plasma lipoprotein associated LP‐PLA2，Rate determination of homocysteine，turbidmetry of D-Dime .Results：By comparative analysis, LP-PLA2、HCY and D-Dmie concentration of no risk factors hypertension group、risk factors hypertension group and hypertension complication group were significantly higher than that in the control group(P<0.01),and LP-PLA2 、HCY and D-Dmie level were gradually and significantly higher from no risk factors hypertension group、risk factors hypertension group to hypertension complication group (P<0.01 orP<0.05 ). LP-PLA2、HCY and D-Dmie showed asignificant positive correlation with different disease group，no risk factors hypertension group、risk factors hypertension group and hypertension complication group (r=0.857,P<0．05).Conclusion：Serum level of LP-PLA2、HCY and D-Dmie are correlated with different cases of hypertension,the more influence factors and the more severe the disease, the higher the concentration. So there are many factors that exist in the mutual cooperation, and the stacking effect of Interaction of causation in the occurrence and development of cardiovascular diseases.

Hypertension/physiopatholoqy Phospholipases A2/analysis Homocysteine/analysis @Different cases

高血压/病理生理生学 磷脂酶A2/分析 同型半胱氨酸/分析 D-二聚体

R544

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.03.020