癌症患者靶向镇痛的研究进展

宁明耸

解放军第四零六医院麻醉科 辽宁省大连市 116041

癌症患者靶向镇痛的研究进展

宁明耸

解放军第四零六医院麻醉科 辽宁省大连市 116041

癌症患者在疾病过程中会经历严重并难以控制的疼痛，对疼痛的管理是对癌症患者及其肿瘤医师主要的挑战。尽管癌痛是一个复杂的神经病理性过程，但对于导致癌痛的神经病理学机制的研究已经有了重大的进步。本文将综述肿瘤微环境的改变和微环境中影响镇痛的因子。整理和阐述了肿瘤微环境的改变和微环境中影响镇痛的因子，以及不同药物对癌痛的影响。肿瘤对于外周神经的这些作用能导致中枢敏化并进一步加强脊髓背角伤害性感受的传导以及自发和爆发的疼痛感觉。对癌痛患者的靶向镇痛药也将通过此原理去研究。

癌症；镇痛；肿瘤微环境

半数癌症患者在疾病过程中经历难以控制的疼痛，癌痛是一个复杂的神经病理性过程，但对于导致癌痛的神经病理学机制的研究已经有了重大的进步。在肿瘤增殖入侵和转移的背景下，癌痛患者的症状是细胞、组织及系统性改变的结果。肿瘤和初级传入伤害感受器间不断的交互作用是主要的伤害性刺激。

1 癌痛的微环境改变

癌痛的临床表现基于三点：（1）肿瘤的组织学类型；（2）原发肿瘤的位置；（3）转移灶的位置。乳腺癌病人伴脊髓转移的临床表现与舌癌患者不同。乳腺癌患者几乎不表现胸痛；如果患者或医师没发现乳腺肿物，那么初始症状可能是转移到骨骼后发生的疼痛。而口腔肿瘤患者在肿瘤早期就会有口腔活动引起的疼痛。肺鳞癌患者很少表现出疼痛，而口腔鳞癌患者几乎完全以疼痛为初始症状。

1.1 内皮缩血管肽-1（ET-1）：肿瘤所致伤害中的双重作用

ET-1在癌痛中的作用比预料的要复杂的多。影响癌组织释放阿片样物质的是两种血管肽受体亚型的活性。ET-1是一种强力的血管作用肽，能在动物和人体内产生伤害性行为[1]并导致癌痛。ETAR主要是介导血管和支气管收缩，促进有丝分裂，抗吞噬作用及急性疼痛。ETBR主要介导炎性疼痛和血管收缩[2]。

1.2 骨肿瘤疼痛模型中ET-1和ETAR拮抗作用

Wacnik等人[3]，使用鼠的骨纤维肉瘤癌痛模型（将纤维肉瘤种植到跟骨或临近骨的皮下）。ET-1水平增高是小鼠体内生长肿瘤细胞的特征。当直接往肿瘤内注入ET-1时，能观察到一个局部的伤害性反应。Cain等人[4]，使用相似的肉瘤模型通过行为学和电生理学分析证明了敏化作用。

2 质子和酸敏感受器

伴随癌症发展的高代谢和缺氧环境，低PH是肿瘤微环境的特点。肿瘤细胞通过分泌生长因子激活破骨细胞，破骨细胞形成一个酸性的环境而最终导致溶骨。酸中毒是疼痛的一个确定原因，神经支配丰富的骨膜旁酸性环境的形成可能是骨转移疼痛的一种机制。

3 蛋白酶和蛋白酶激活型受体

蛋白水解作用是致癌和癌痛的关键，肿瘤微环境中充满了蛋白酶和蛋白酶水解产物。蛋白酶激活型受体（PARs）属于G蛋白偶联受体家族（PAR1-PAR4），这些受体能被蛋白酶水解产物所激活，PARs也能被五肽或六肽激活。酶产物SLIGRL激活伤害感受器上的PAR2并产生伤害性感受[10]，这导致外周组织P物质和降钙素基因相关蛋白的释放。

4 缓激肽

缓激肽B1受体拮抗剂能在早期（肉瘤注射后10天）和晚期（肉瘤注射后14天）减轻持续及运动刺激的癌痛。研究者证明长期使用B1拮抗剂不能影响肿瘤的生长和溶骨作用，并且证明B1拮抗剂可能具有单纯的镇痛作用。

5 神经生长因子

NGF调节炎症细胞的活性，包括淋巴细胞和肥大细胞;肥大细胞的衰竭能消除NGF对皮肤神经前小神经元的伤害性感受刺激。

6 肿瘤坏死因子

细胞因子仍然是诱发伤害性感受的可能因素，因为它们在肿瘤中表达水平升高；细胞因子的伤害性感受作用可以直接作用于神经元或免疫系统。

7 癌痛减轻的内源性机制

大麻酚类被认为对神经病理性疼痛患者具有镇痛作用，并且对多种动物模型具有镇痛和抗痛觉过敏作用 。大麻酚类同样具有吗啡的镇痛效应以及抑制耐受的形成。大麻酚类受体1和2（CBr-1和CBr-2），这两种受体都参与了镇痛作用。

8 结论

局部的肿瘤细胞和免疫细胞释放多种神经免疫介质，作用于一系列外周伤害性感受神经末端受体，促进非正常的释放和过度兴奋。此外，外周神经附近的肿瘤生长能损害神经的完整性，包括伴随持续疼痛的神经病性状况，痛觉过敏或异常疼痛。肿瘤对于外周神经的这些作用能导致中枢敏化并进一步加强脊髓背角伤害性感受的传导以及自发的和爆发的疼痛感觉。需要更多的研究来进一步理解肿瘤导致敏化和疼痛的独特的分子机制，这样才能开发新的靶向药物减轻或阻滞肿瘤激发的敏化作用。

[1]Guy H,Kristof D,Dominique R,et al.Neurosensory changes in a human model of endothelin-1 induced pain:a behavioral study[J]. Neuroscience Letters,2007, 418(02):117–121.

[2]A Rauh,W Windischhofer,Kovacevic A,et al.Endothelin ET-1 and ET-3 promote expression of c-fos and c-jun in human choriocarcinoma via ET B receptor-mediated G iand G q-pathways and MAP kinase activation[J].British Journal of Pharmacology, 2008,154(01):13-24.