肺癌终末期患者的临床治疗与关怀

韩丽娜　武晋　郑建中

【摘要】 对于终末期肺癌患者的治疗态度一直是业界的讨论焦点， 究竟以抗癌治疗为主还是以处理症状为主， 究竟是强调生的价值还是维护死的尊严。作者从治疗策略的角度来论述终末期肺癌患者的治疗意义， 认为终末期肺癌患者的治疗并非没有价值， 应该在控制疾病发展的基础上， 以提高生存质量为目的， 以减轻疼痛和加强营养支持为重点， 同时兼顾人文心理关怀。

【关键词】 癌症；治疗态度；生存质量；姑息治疗；伦理思考；人文关怀

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.03.100

世界卫生组织（WHO）发表了《全球癌症报告2014》， 该研究称全球癌症患者及死亡病例都在急剧地增加[1]， 其中肺癌是最普遍和最致命的癌症：2012年约新增180万患者并导致159万人死亡， 其中中国约占此类病例的1/3以上。虽然近年来我国在肺癌的临床治疗方面有较大进展， 但由于大多数患者出现典型症狀一段时间后才来医院就诊， 所以80%的肺癌患者在确诊时已属终末期， 遗憾的错失了早诊早治的机会。另外， 因为肺癌生物学特性十分复杂， 恶性程度较高， 预后较差， 对于中晚期且不适应手术切除者， 采用化疗或放射治疗， 其疗效差于手术切除， 5年生存率不足15%。所以有些患者或家属则更倾向于使终末期癌症患者过早的进入临终关怀或撤出生命支持， 而没有意识到这些患者仍然还有选择积极治疗的权利和意义。

1 终末期肺癌概述

终末期肺癌患者指预计生存期不超过6个月的患者。对于错失最佳手术治疗手段的患者， 是应该继续抗癌治疗还是仅仅对症处理临床症状， WHO专家委员会认为， 当延长生命不能改变病情， 也不符合患者愿望时， 停止推迟死亡的一些治疗措施在伦理上是可接受的。但是， 中国传统习俗及情感需求， 使很多患者家属要求医生给这类患者继续治疗以延长其生命[2]。那些有一定经济实力的家庭会选择继续治疗使肿瘤缩小， 而另外一些家庭则会选择处理症状或者直接将患者拉回家想吃吃， 想喝喝， 想玩玩。但事实上， 这类终末期阶段的患者往往是“在家等死”。

2 终末期肺癌的治疗

2. 1 确定治疗目的 有研究表明， 分期影响肺癌患者的生活质量。分期越晚， 患者生活质量越差[3]。对于不可治愈的肿瘤患者， 可以给予姑息治疗， 在不增加患者痛苦和生命危险的前提下， 减少瘤负荷， 增进机体功能， 进一步提高终末期生活质量， 延长生存时间。即使是不能根治也无法延长生存的患者， 也应积极控制癌痛等严重影响生活质量的相关症状。

2. 2 可选择的治疗策略

2. 2. 1 姑息性放疗 终末期肺癌患者常由于肿瘤侵袭、压迫、坏死等导致局部症状严重， 采用低剂量、大分割放疗模式， 可有效控制症状， 且副反应小、患者耐受良好。如放疗可减轻骨转移疼痛， 也可有效地减轻上腔静脉梗阻综合征、脑转移等引起的各种症状。适度的姑息性放射治疗在Ⅳ期非小细胞肺癌治疗中不仅能有效地控制病情， 缓解症状， 减轻患者痛苦， 还能提高生存质量， 延长患者生命[4]。

立体定向放疗（SBRT）是对晚期肺癌传统姑息治疗模式的一次突破。它是一种有效的低分割非侵入性消融治疗， 通常治疗1～5次， 每日1次或隔日1次。对不能手术切除的部分终末期肺癌患者的肿瘤控制率高、正常组织耐受性好， 有相当不错的临床效果。应用SBRT治疗技术的速锋刀（EDGE）肿瘤无创放射手术治疗系统， 它具有常规手术和放疗设备都难以实现的治疗效果。自2014年4月全球第一套EDGE肿瘤无创放射治疗系统在美国亨利福特医院全系统运行以来， 已经治疗400多例肿瘤患者， 肿瘤控制率>95%， 且均没有出现不良反应。而在这些肿瘤患者当中， 肺癌患者就占29%。

2. 2. 2 姑息性化疗 化疗是晚期肺癌患者的主要治疗手段， 但终末期肺癌患者通常难以耐受标准的含铂双药联合方案， 培美曲塞或多西他赛等单药化疗常可达到有效控制率。

姑息化疗或挽救性化疗是终末期肺癌患者的一种治疗手段， 在评估患者一般情况、各脏器功能、既往用药情况、化疗药物毒副反应、患者受益分析等做出全面评估后， 在治疗前充分尊重患者的选择权和知情权， 特别强调医患沟通与规避损伤， 如利大于弊， 可选择化疗。而对病情危重、一般情况极差或恶液质患者， 一般不冒然给予化疗。

研究显示[5]， 姑息化疗对终末期肺癌患者生活质量的影响， 非化疗组1年生存率41.8%， 化疗组患者1年生存率76.6% （P<0.05）， 两组患者生存质量相比， 姑息化疗组患者生存质量比非化疗组高；生存时间超过1年组患者的整体生活质量量表（GOL）评分、KPS评分、血清白蛋白含量均高于1年内的患者（P<0.05）。

2. 2. 3 营养支持治疗 肿瘤营养治疗是计划、实施并评价营养干预， 以治疗肿瘤及其并发症或身体状况， 从而改善肿瘤患者预后的过程， 包括营养筛查或评估、营养干预、疗效评价三个阶段。当营养支持不仅仅是补充营养素， 而是被赋予调节代谢、调理免疫、治疗营养不良等使命时， 营养支持则升华为营养治疗以降低肿瘤发病率、延长生存时间、提高生存质量[6]。

但在实际生活中， 人们对营养和代谢不良对肿瘤患者带来的负面效应认识有限， 大部分肿瘤患者确诊即为晚期， 营养和代谢不良同时存在。“肿瘤开始发生时即应对营养状况做相应干预”这是Prof. Maurizio Muscaritoli在“平行通路”概念中所提到的。

事实上， 绝大多数住院患者在终末期均接受了静脉补液等营养支持治疗。有研究证明， 实施营养支持疗法后， 肺癌患者的躯体功能提高， 疲乏和恶心呕吐有所缓解；对化疗期间情绪、失眠症状、呼吸困难、口腔疼痛、脱发、胸痛等症状均有所改善[7]。

2. 2. 4 疼痛治疗 躯体疼痛是终末期肺癌患者的主要症状之一， 表现为由癌症直接引起的癌痛或因治疗癌症引起的疼痛或其他疾病引起的疼痛。越来越多的循证证据证实：癌症患者生存期与症状控制相关， 并且疼痛管理有助于提高生活质量， 因此疼痛治疗是肿瘤治疗中的重要环节。1995年美国疼痛学会主席James Gampbell提出将疼痛列为第五生命体征， 亦有学者提出疼痛是一种疾病。评估疼痛症状和生活质量， 根据NCCN成人癌痛指南给予恰当的治疗， 提高舒适度和功能， 同时严密观察不良反应并给与相应对症措施。

药物治疗癌痛， 通常使用WHO倡导的三阶梯疗法， 可使85%～90%的癌痛获得满意缓解[8]。研究显示[9]， 使用药物治疗癌痛后， 患者中度疼痛缓解92.9%， 重度疼痛缓解85.7%， 总缓解率为88.6%；患者社会功能、情绪功能、躯体功能、失眠、整体质量均明显改善， 整体健康状况提高， 并有效减少了阿片类止痛药的使用剂量（P<0.05）。

终末期肺癌患者置入自控性止痛泵， 是目前疗效确切的治疗方法， 达到相同止痛效果的同时， 携带使用方便， 相较皮下或静脉用吗啡或芬太尼， 泵入的剂量极低， 成瘾性低、副反应小。

2. 2. 5 分子靶向治疗 分子靶向治疗是21世纪肺癌治疗的重大突破， 针对可能导致细胞癌变的环节， 从分子水平遏制恶性生物学行为， 从而抑制肿瘤生长， 甚至使其完全消退， 达到与癌共存， 延长生存期。

晚期非小细胞肺癌的治疗， 分子靶向治疗已逐步取代化疗的一线地位， 显示出依从性好、副反应小、生存期更长等优势。如生长表皮因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼、厄洛替尼对EGFR突变的肺腺癌有非常好的疗效；而克唑替尼对EML4-ALK 基因重排或ROS-1融合基因型的肺腺癌有良好效果。2017年非小细胞肺癌NCCN指南将EGFR、EML4-ALK、ROS-1、c-MET、RET、Herb-2等基因列为肺腺癌患者推荐检测指标， 根据基因检测指标选择不同靶向药物治疗， 是晚期肺癌患者首选治疗方案。而确定分子亚型、筛选靶向治疗人群也是非小细胞肺癌个体化治疗的关键[10， 11]。

2. 2. 6 介入治疗 研究显示[12]， 将106例肺癌患者分为介入治疗组， 与同期90例行吉西他滨联合顺铂（GP）方案进行全身化疗的患者（GP组）进行比较、评价治疗后效果时发现， 介入组患者和完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）均明显优于GP组， 介入组和GP组的总有效率分别为80.2%和48.9%， 介入组患者的不良反应发生率明显低于GP组。由此证明血管介入在治疗肺癌中的应用具有很好的前景， 可作为临床治疗肺癌的有效手段之一。

2. 2. 7 人文关怀 与其他癌症的患者相比较， 肺癌患者有躯体症状的沉重负担， 而且心理易激惹比例高。其临床显著激惹在40%的人群中已经被检查到。由于肺癌患者的易激惹性， 其在躯体症状、死亡和生存担忧、呼吸困难和焦虑、衰弱和抑郁症、失眠和疲劳、戒烟以及药物治疗的选择等方面均应给予适当的人文关怀[13]。可应用倾听、鼓励、暗示等心理干预手段提高患者心理健康水平；也可让取得改善结果的患者传授抗癌经验， 消除其他患者顾虑， 增加信心；同时通过对患者的同情、关心、安慰等人文关怀完善患者心智， 提升患者的自我认知和尊严[8]。

2. 2. 8 其他 射频消融：2000年， Dupuy首次报告了射频消融在肺恶性肿瘤中的应用。因其微创、有效、可重复性， 现已广泛应用于临床无手术指征的肺恶性肿瘤的治疗[14]。

热消融术：有研究在对56例患者进行肿瘤热消融术治疗后， 临床评价完全有效8例（14.3%）， 部分有效27例（48.2%）， 轻度有效21例（37.5%）， 即时有效率为100.0%。术中、术后患者未出现严重并发症。此结论证明热消融术治疗中央型晚期肺癌疗效佳， 并发症少， 麻醉风险低， 患者耐受好， 值得借鉴和临床推广[15]。

生物治疗：以非特异性免疫刺激为主要手段的生物治疗在肿瘤综合治疗中的作用也越来越突出， 比如抗新生血管生成治疗、溶瘤病毒治疗、干细胞治疗、诱导分化及凋亡、内分泌治疗等。

免疫治疗：肿瘤免疫治疗主要包括特异性主动免疫治疗、被动免疫治疗及过继免疫疗法。在对肿瘤微环境的深入认识基础上， 肿瘤免疫治疗是一个进展迅速的研究领域， 是肿瘤治疗的重要方法[16]。近三年ASCO会议最热门的讨论话题、最新的研究进展正是免疫治疗， PD-1 （细胞程序性死亡-1） 和PD-L1 （程序性死亡配体1）抑制剂的研发和临床应用， 对多种肿瘤显示了良好疗效。其中对肺癌患者的高敏感性、有效性、高控制率、低毒性， 更是曙光初现， 给肺癌治疗领域开辟了一个新天地。未来研究方向如靶向联合免疫治疗、化疗联合免疫治疗、新辅助或辅助免疫治疗均是研究的契合点。

基因治疗：以基因沉默治疗、抑癌基因治疗、免疫基因治疗、自杀基因疗法、抑制肿瘤血管生成基因治疗、肿瘤多药耐药基因治疗、抗端粒酶疗法和多基因联合疗法等方面的肿瘤基因治疗也已经成为肿瘤治疗的研究热点之一。

中医辅助治疗：中医、中西医结合疗法治疗非小细胞肺癌在減轻化疗毒副作用， 提高生活质量， 提高近期疗效及无进展生存期， 总生存期， 预防复发转移等方面具有一定的优势[17]。

3 家属的治疗态度

痛苦地活着， 还是有尊严地死去， 这是个问题。医院的患者离开这个世界时， 通常是两种情况， 一种周身插满管道， 一种身上没有任何管道。当生命依赖无数管道来支撑时， 生命的意义是什么， 从容走向死亡似乎是更为解脱的抉择。医生是决策者和执行者， 但医疗决策不该只是医生。抛开复杂的文化、宗教、社会资源等因素， 医患双方应达成共识：注重生命质量。维系没有质量的生命是种无谓的治疗， 不仅增加了患者的痛苦、亲人的痛苦， 加重家庭负担， 更是对人道主义精神的违背， 对社会医疗卫生资源的浪费。

医生不仅仅需要用自己的专业知识、精湛技术来延长患者的生存时间， 更需要用自己的哲学学识、人文关怀让患者从容面对死亡。患者家属应当配合医护人员制定合理的治疗方案， 有效延长亲人生命， 使亲人无痛苦、舒适、有质量地生活， 最终达到让亲人与癌共存甚至消灭癌症， 或者平静、安详地接受癌症或是死亡。从而使癌症患者得到真正有意义、有质量的生命。

4 讨论

终末期肺癌患者的积极治疗是有一定价值的。针对这样一个有高流失率和高症状负荷的恶性肿瘤患者群体来说， 其最佳治疗不仅是疾病本身的治疗， 还要对症处理， 给予以缓解症状、改善生活质量为目标的 “个体化治疗”， 为患者“量体裁衣”。这样不仅能缓解患者的痛苦， 也避免了因过度治疗所致的痛苦， 能合理利用有限的医疗资源的同时也符合现在医学伦理学的要求。

在对肺癌治疗的研究进展中发现， 不断有新的突破， 针对肺癌的基因突变或重排、分子受体、代谢调控、分子通路阻断、免疫抑制点的抑制治疗， 从基因、分子、受体、信号传导等方面的基础研究到临床应用， 把病因、预防和治疗很好地连贯了起来。同时应早期引入姑息治疗， 提高生活质量， 缓解侵略性临终治疗， 合理促进生存期的延长[18]。

随着国内首家“肺癌精准医学研究中心”项目在全国多家医院的启动， “精准医学”理念在终末期肺癌领域的实践应用将成为人们讨论与研究的焦点。而上述这些都将是医务人员面对的机遇和挑战。

参考文献

[1] 张艳红， 王珂， 潘战和. 你患癌症的概率有多大？ 健康与营养， 2014（6）：32-34.

[2] 曹培国， 郑兰香. 晚期恶性肿瘤的姑息治疗与临终关怀. 实用预防医学， 2004， 11（1）：25-27.

[3] 张凌云， 于萍， 刘云鹏， 等.肿瘤患者化疗期间的生活质量调查与分析.现代肿瘤医学， 2007， 15（6）：860-862.

[4] 杨俊体， 兰胜民， 曹建忠， 等. Ⅳ期非小细胞肺癌姑息性放疗临床价值回顾性分析. 中华肿瘤防治杂志， 2012， 19（18）：1413-1416.

[5] 陈坤燕. 姑息性化疗对晚期肺癌患者生活质量的干预作用. 医学信息（旬刊）， 2011， 24（7）：2942-2943.

[6] 石汉平. 肿瘤营养疗法. 中国肿瘤临床， 2014（18）：1141-1144.

[7] 苏文利， 彭少华， 林海峰. 营养支持疗法对老年原发性支气管肺癌患者化疗期间生活质量的影响. 中国医药导报， 2015， 12（6）：44-47.

[8] 张纯， 裴圣广. 提高恶性肿瘤患者生存质量的伦理思考. 中国医学伦理学， 2008， 21（4）：116-117.

[9] 汪德明. 三阶梯止痛治疗加姑息性化疗与晚期肿瘤患者生活质量的关系研究. 淮海医药， 2013， 31（1）：46-47.

[10] 马骏. ERCC1， BRCA1， β-tubulinⅢ， RRM1的表达与ⅢA-N2期非小细胞肺癌完全切除术后化疗药物选择及预后相关性的临床研究.广州， 中山大学.

[11] Cheng L， Zhang DY， Eble JN. Molecular Genetic Pathology. 2nd edition. New York Springer， 2013：176-191.

[12] 颜景臣.血管介入治疗肺癌的疗效观察.中国肿瘤临床与康复， 2015（1）：34-36.

[13] Key RG. Psychiatric care of lung cancer patients. Oncology， 2015， 29（3）：732.

[14] 曾川， 张献全.肺癌的射频消融治疗现状及进展.中华肺部疾病杂志（电子版）， 2015， 8（2）：99-101

[15] 姚汉清， 王正東， 朱湘平， 等. 支气管镜介入热消融术治疗中央型晚期肺癌的临床观察. 中华肺部疾病杂志电子版， 2015， 8（1）：43-46.

[16] 张立煌， 王青青.恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望.浙江大学学报（医学版）， 2010， 39（4）：339-344.

[17] 胡广生， 王云启. 非小细胞肺癌的中医药治疗研究进展. 中医药导报， 2015（2）：59-61.

[18] Temel JS， Greer JA， Muzikansky A， et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med， 2010， 363（9）：733.

[收稿日期：2016-12-07]