β-catenin在支气管哮喘发病中作用机制研究进展

梁世锋，庞宗东

β-catenin在支气管哮喘发病中作用机制研究进展

梁世锋，庞宗东

（广西壮族自治区民族医院，广西南宁 530001）

β连环蛋白（β-catenin）是生物体内一种结构上高度保守的分子，在维持细胞间连接的完整性及细胞内信号转导中发挥着双重作用，β-catenin信号通路活化后促使β-catenin与TCF/LEF结合形成复合体，促进靶基因转录，参与肺的发育和维持内环境的平衡。

β-catenin；支气管哮喘；气道上皮细胞

支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。气道的基本病理改变为肥大细胞、肺巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润[1]。气道上皮细胞是机体与外界环境接触的第一道防线，其不仅构成简单的物理屏障，且在哮喘炎症启动、维持过程中发挥着最为根本的作用[2]，近年来，支气管上皮链接分子β-catenin在支气管哮喘中的作用备受关注，本文将就β-catenin与支气管哮喘的关系作一综述。

1 气管上皮细胞和哮喘

发育成熟的气道结构复杂，由连续的上皮细胞层覆盖，但上皮内的细胞类型不同，在近端下呼吸道的上皮表面，主要是纤毛上皮细胞，它与基底细胞及杯状细胞一起构成假复层上皮，到达气管腔表面的大部分细胞为纤毛上皮细胞，基底细胞与基底膜相连，通过半桥粒固定于上皮，在远端下呼吸道中，Clara细胞和基底细胞占优势，纤毛细胞已不存在，杯状细胞数量减少，上皮形态更象柱状[3]，整个上皮存在于一薄层基底膜上，通过间质结缔组织组成的网状层相互支撑，上皮下存在其他的结缔组织和纤维细胞。

Th1、Th2的失衡是哮喘发病的重要机制[4]。正常情况下，Th1/Th2细胞处于恒定状态，哮喘患者Th1细胞功能下降，Th2细胞功能异常增高，导致大量炎症因子生成，包括细胞因子分泌紊乱，如IFNγ生成不足，IL4、IL5分泌增多，IgE、IgG4重链同种型转换，促进MC、Eos生长和分化。最终形成以IgE依赖为特征的速发型变态反应及以嗜酸细胞浸润为主的慢性气道炎症[5]。

长期以来研究者们似乎太过关注DC及T、B、肥大细胞等在变应性炎症发病中所起的作用而似乎忽略了上皮细胞的存在。自从2000年Holgate ST教授首次提出气道上皮细胞是哮喘的一个主要“造孽者”[6]，气道上皮细胞才慢慢走进研究者的视线。2012年Nat med发表的重要综述详细论述了气道上皮在哮喘发病中的作用。

2 β-catenin的结构与功能

2.1 结构

β-catenin蛋白的一级结构包含3个重要的结构域：N端结构域、C端结构域和中间区。其N端含有约130个氨基酸，其中含有多个保守的丝苏氨酸残基可被糖原合成酶激酶（GSK3β）和CK1a磷酸化，磷酸化的β-catenin可被β-TrCP（β-transducin repeatcontaining proteins）识别并泛素化，最终在蛋白酶体中迅速降解 因此，这些丝苏氨酸残基的磷酸化状态对维持β-catenin蛋白的稳定性具有重要意义[7]。其C端含有约100个氨基酸，呈较强的酸性，含有Tcf家族转录因子结合位点，通过激活下游靶基因的转录而发挥生物学作用[8]。中间区是β-catenin最保守的区域，由分别包含了约42个氨基酸残基的12～14个arm重复序列构成，每个arm序列又形成呈三角形排列的3个环状结构，最后这些arm序列相互作用形成长长的带正电荷的凹槽样超螺旋结构，可使β-catenin与包括上皮细胞钙黏蛋白（E-cadherin）、T细胞转录因子（TCF）、结肠腺息肉蛋白（APC）、F-actin、轴蛋白（Axin）等重要分子结合，共同参与WNT信号转导通路[9]。

2.2 功能

β-catenin是一种结构上高度保守的分子，在维持气道上皮屏障完整性和细胞信号转导中发挥着双重作用。一方面，作为气道上皮粘附连接的重要成员，β-catenin绝大部分都锚定在细胞膜上，一端与钙连蛋白（包括E-cadherin、N-cadherin、P-cadherin）的胞内段相连，另一端则借助α-catenin与细胞骨架连接。β-catenin介导的粘附连接与紧密连接、桥粒、半桥粒一起共同维持上皮连接的完整性[10]。另一方面，活化的β-catenin亦是经典WNT信号通路的主要效应分子，参与相应靶基因的转录调控。这部分β-catenin主要存在于胞浆和胞核。在WNT信号未被启动的时候，β-catenin通常与一个由酪蛋白激酶I（CKI）、糖原合酶激酶3β（GSK3β）、结肠腺瘤病基因产物（APC）等分子组成的蛋白复合体结合，促进其在Ser33、Ser37、Thr41位点发生磷酸化及进一步的泛素化和降解，使胞浆内β-catenin维持在一个很低的水平，故这个蛋白复合体又被称为β-catenin破坏复合体。WNT信号激活可促使β-catenin与这个复合体分离，从而稳定胞浆内的β-catenin并促进其核转位。入核后，β-catenin作为辅助因子与核转录因子TCF/LEF、HIF-1α等结合，启动下游基因的转录与表达[11]。β-catenin信号调控的基因包含了细胞周期调控蛋白类（如cyclin D1）、生长因子类（如VEGF）、基质蛋白类（如纤连蛋白）、蛋白酶类（如MMP-9）、及趋化因子类（如IL-8）等，参与机体多种病理生理过程。

3 β-catenin信号活化参与哮喘发病

3.1 哮喘β-catenin信号活化

β-catenin主要表达于气道上皮细胞，几乎很少表达于平滑肌细胞、成纤维细胞及肺泡上皮细胞等。哮喘状态时，气道平滑肌可表达β-catenin。早在2012年，研究人员即发现β-catenin基因启动子的多态性与韩国人的哮喘发病风险呈正相关[12]。早期体外研究证明哮喘气道平滑肌及气道上皮内WNT依赖的β-catenin信号通路均有不同程度的激活[13]。进一步体内研究实验也证实了哮喘时气道上皮细胞β-catenin信号通路是处于激活状态的[14]。

3.2 β-catenin信号参与哮喘发病

3.2.1 β-catenin信号参与哮喘气道上皮损伤修复

气道上皮损伤与脱落是哮喘的重要特征。与β-catenin信号参与细胞增殖、分化一致，β-catenin信号在哮喘气道上皮细胞损伤时是活化的，活化的β-catenin信号促进靶基因细胞周期蛋白D1表达增加，而后促进气道上皮细胞的分化和损伤细胞的愈合[15]。同细胞周期蛋白D1一样，c-Myc也是β-catenin信号通路的靶基因，c-Myc在气道上皮损伤时是促使气道上皮细胞损伤修复的重要调控因子[16]，有意思的是，气道上皮损伤时引起平滑肌β-catenin信号的活化，活化的β-catenin信号诱导平滑肌细胞释放FGF-10，释放的FGF-10引起气道上皮细胞β-catenin信号的活化，促进损伤的气道上皮细胞分化与修复[17]。3.2.2 β-catenin信号参与哮喘气道上皮细胞间质转化

上皮间质转化是哮喘气道重塑的一个显著特征。间质细胞的起源上不是很清楚，有假说提出间质细胞起源于气道上皮细胞及成纤维细胞[18]。气道上皮细胞间可以失去粘附力，转化成间质细胞的特征：形成波纹蛋白、平滑肌肌动蛋白；增强迁移能力；产生细胞外基质。这一过程也称作上皮间质转化（EMT）。目前哮喘EMT的发生机制仍未阐明。有研究发现通过药物或者通过表达β-catenin，促进β-catenin信号活化，可以诱导EMT的发生[19]。

3.2.3 β-catenin信号参与哮喘气道重塑

气道平滑肌细胞肥大和增生是气道重塑的重要特征。有研究表明β-catenin 参与了气道平滑肌细胞的有丝分裂过程[20]。PDGF和 fetal bovine serum（FBS）诱导平滑肌细胞增殖的同时伴随β-catenin信号的活化，干扰β-catenin信号可以阻断这一过程[21]。提示β-catenin信号参与了平滑肌细胞的增值。接着有研究证明β-catenin信号参与促进烟曲霉诱导的气道平滑肌细胞的增值与分化[22]。2016年有研究直接证实了β-catenin信号参与了哮喘气道重塑。

3.2.4 β-catenin信号参与调节哮喘气道炎症及气道高反应性

2016年姚利红博士建立职业性哮喘模型（TDI哮喘模型），腹腔注射XAV-939和ICG-001阻断β-catenin信号发现可以显著减轻TDI诱导的气道炎症、气道高反应性，减少Th1/Th2炎症因子的释放以及VEGF、HMGB1、IL-1β等炎症介质的表达[14]。直接有力证明了β-catenin信号参与调节哮喘气道炎症及气道高反应性。

4 展望

鉴于β-catenin信号在哮喘中的重要作用，有必要对β-catenin信号活化的调节机制及干预措施进行进一步的研究。激素是目前治疗哮喘最有效的药物，然而，长期使用激素副作用大，且吸入激素费用较高，增加了哮喘患者及社会的负担，近来研究也证明了β-catenin信号抑制剂XAV-939和ICG-001能够减轻职业性哮喘的气道炎症及气道高反应性，这将为我们研究控制哮喘的药物提供了新的治疗思路。

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Research Progress of the Mechanism of Beta-catenin In the Pathogenesis of Bronchial Asthma

Liang Shifeng，Pang Zongdong
（Minzu Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Nanning Guangxi 530001，China）

β catenin is a highly conserved molecular organism，plays a dual role in maintaining the integrity of the connection between cells and intracellular signal transduction，β-catenin signaling pathway activation stimulated β-catenin combine with TCF/LEF to form complex，promote the transcription of target genes involved in lung. The development and maintenance of the environment in the balance.

β-catenin；bronchial asthma；airway epithelial cells

梁世锋，本科，副主任医师，研究方向：慢性阻塞性肺疾病的诊治。