1%卢立康唑乳膏治疗足癣的临床疗效观察

杨静 董碧麟 江萍 尹婧 陈尊义 张伟明 夏凡 赖彬 童中胜

(武汉市第一医院皮肤科,武汉 430022)

·真菌病治疗·

1%卢立康唑乳膏治疗足癣的临床疗效观察

杨静 董碧麟 江萍 尹婧 陈尊义 张伟明 夏凡 赖彬 童中胜

(武汉市第一医院皮肤科,武汉 430022)

目的 评价1%卢立康唑乳膏治疗足癣的疗效和安全性。方法 将120例患者随机分为4组，包括实验组卢立康唑2周组、卢立康唑4周组及对照组萘替芬酮康唑2周组、萘替芬酮康唑4周组。在用药结束时及停药后2周评价临床和真菌学疗效。结果 卢立康唑2周组停药时，临床有效率为67.86%，对照组为70.37% (P>0.05)。真菌清除率为46.43%，对照组为51.85% (P>0.05)；停药后2周，卢立康唑2周组临床有效率为85.71%，对照组为85.19% (P>0.05)。真菌清除率为82.14%，对照组为81.48% (P>0.05)。卢立康唑4周组停药时，临床有效率为88.89%，对照组为88.89% (P>0.05)。真菌清除率为85.19%，对照组为88.89% (P>0.05)；停药后2周，卢立康唑4周组临床有效率为92.59%，对照组为88.89% (P>0.05)。真菌清除率为88.89%，对照组为88.89% (P>0.05)；试验组和对照组药物不良反应均表现为局部刺激,发生率均为3.33%。结论 1%卢立康唑乳膏治疗足癣的疗效及安全性与萘替芬酮康唑乳膏相似。1%卢立康唑乳膏外用治疗足癣安全有效，每日1次治疗2周与治疗4周的疗效相当。

卢立康唑乳膏；萘替芬酮康唑乳膏；足癣；临床疗效

卢立康唑 (luliconazole)是日本农药株式会社于1995年研制开发的新一代咪唑类抗真菌药物，作用机制与其他咪唑类化合物相同，主要通过抑制14-甲基羊毛甾醇脱14-甲基，阻断真菌细胞膜麦角固醇的合成而达到抗真菌的作用。其抗真菌谱广，体外实验显示对皮肤癣菌、念珠菌、马拉色菌以及其他引起浅表和 (或)皮下真菌感染的致病真菌和机会致病真菌均具有抗真菌活性。为了解1%卢立康唑乳膏治疗足癣的疗效和安全性，我们采用了开放、单盲对照的方法 (对照为萘替芬酮康唑乳膏)进行观察。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例选择与排除

所有病例均来自本科2015年6月～2016年10月门诊就诊足癣患者，年龄18～65岁。共120例。所有病例均为根据全国高等学校教材《皮肤性病学》，结合病史、体征及实验室检查，临床明确诊断的足癣 (不包括角化过度型)，真菌直接镜检阳性者。有以下情况之一者不入选:①局部合并有严重细菌感染或可能干扰诊治的其他皮肤病。②对咪唑类和丙烯胺类药物有接触过敏者。③有严重的心、肝、肾疾病及精神病患者。④长期应用皮质类固醇激素或免疫抑制剂。⑤3个月内应用过系统性抗真菌药物，两周内局部外用过抗真菌药物者。⑥孕妇及哺乳期妇女。剔除标准：①试验中途发现不符合病例纳入标准者。②患者自行停用或放弃参加试验者。③因不良事件被迫停药者，但不良事件列入安全性评价。④未按试验方案用药者。⑤试验期间合并使用非试验用药物有可能影响疗效评价者。

1.2 药品、用药方法和疗程

试验用药为1%卢立康唑乳膏 (商品名“路利特”,海南海灵化学制药有限公司生产),对照用药为萘替芬酮康唑乳膏 (重庆华邦制药有限公司生产)。将患者随机分成4组，即试验组 (卢立康唑2周组及卢立康唑4周组)和对照组 (萘替芬酮康唑2周组及萘替芬酮康唑4周组)。卢立康唑2周组：每日1次，共2周；卢立康唑4周组：每日1次，共4周；萘替芬酮康唑2周组：每日2次，共2周。萘替芬酮康唑4周组：每日2次，共4周。

1.3 观察项目

临床指标 在治疗前、治疗中、治疗后观察临床症状和体征，包括瘙痒程度、红斑、丘疹、水疱、浸渍糜烂、脱屑及瘙痒，按“0-无，1-轻，2-中，3-重”评分。

实验室指标 在用药开始时、用药结束时、停药后2周时各就诊1次，均做真菌直接镜检、培养，以观察疗效和不良反应。

1.4 疗效判断

停药时根据皮损症状消退的程度、真菌直接镜检及培养结果计算临床有效率和真菌清除率，进而判断临床疗效。临床疗效按“痊愈、显效、进步、无效”4级评定。记录症状和体征总积分 (total symptom score，TSS)。TSS消退指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分。痊愈：皮损、症状完全消失，TSS消退指数100%，真菌直接镜检及/或培养阴性。显效：用药后TSS消退指数在60%～99%，瘙痒程度明显减轻，真菌直接镜检阴性或可见少量破碎、变形的菌丝、孢子，培养阴性。进步：用药后TSS消退指数在20%～59%之间，真菌直接镜检可阳性及培养阴性。无效：用药后TSS消退指数<20%，真菌学检查阳性。痊愈和显效合并计算总有效率。

1.5 数据分析和统计学处理

统计分析采用SAS 9.1.3统计分析软件。对临床有效率进行非劣效性检验，非劣效界值取10%。3组间比较，若差异有统计学意义，进一步进行两两比较，检验水准α为0.025。计量资料采用配对t检验比较组内前后差异，组间治疗前后的变化采用方差分析 (ANOVA)。计数资料采用频数 (构成比)进行统计描述，组间治疗前后的变化采用r检验或非参数检验分析。

2 结 果

2.1 一般资料

本研究共入选120例受试者。随机分为实验组及对照组，每组30人。脱落病例8例，其中卢立康唑2周组2例，卢立康唑4周组3例，对照组各3例，脱落率为6.67%。卢立康唑2周组，男12例，女18例，年龄 (33.35±12.28)岁，病程 (24.1±42.8)个月；对照组，男11例，女19例，年龄 (29.77±12.21)岁，病程 (21.9±41.9)个月。卢立康唑组4周组，男10例，女20例，年龄 (31.39±13.35)岁，病程 (22.0±41.5)个月。对照组，男13例，女17例，年龄 (29.56±10.41)岁，病程 (20.8±42.3)个月。两组性别、年龄、病程等方面均无显著性差异 (P>0.05)，具有可比性。完成研究的试验组病例分离出病原菌35株，其中红色毛癣菌29株,须癣毛癣菌4株，念珠菌1株，絮状表皮癣菌1例。对照组分离出病原菌34株，其中红色毛癣菌29株,须癣毛癣菌3株，念珠菌2株。

2.2 疗效评价

疗效评价见表1。

表1 不同疗程卢立康唑治疗足癣的临床和真菌学疗效的比较 (例,%)

临床疗效 卢立康唑2周组停药时，临床有效率为67.86%，对照组为70.37% (P>0.05)。停药后2周，卢立康唑2周组临床有效率为85.71%，对照组为85.19% (P>0.05)。卢立康唑4周组停药时，临床有效率为88.89%，对照组为88.89% (P>0.05)。停药后2周，卢立康唑4周组临床有效率为92.59%，对照组为88.89% (P>0.05)。实验组和对照组临床疗效比较差异均无统计学意义。且卢立康唑2周组停药后2周与卢立康唑4周组临床疗效比较差异无统计学意义。

真菌学疗效 卢立康唑2周组停药时真菌清除率为46.43%，对照组为51.85% (P>0.05)；停药后2周，真菌清除率为82.14%，对照组为81.48% (P>0.05)；卢立康唑4周组停药时，真菌清除率为85.19%，对照组为88.89% (P>0.05)；停药后2周，真菌清除率为88.89%，对照组为88.89% (P>0.05)；实验组和对照组真菌学疗效比较差异均无统计学意义。且卢立康唑2周组停药后2周与卢立康唑4周组真菌学疗效比较差异无统计学意义。

2.3 安全性评价

4组病例在治疗过程中各有1例出现局部潮红，局部有灼热感，经对症处理后好转，未见其他明显的不良反应。3组的不良反应发生率均为 3.33% (1/30),4组比较差异无统计学意义。

3 讨 论

足癣是致病性皮肤真菌感染足部所引起的一种常见皮肤病，由于其高发病率、高复发率的特点，日渐受到医患双方的重视。多项调查显示，患者依从性差、不能足疗程坚持外用治疗是引起足癣复发的重要原因。寻找一种能缩短疗程、提高依从性和疗效、降低复发率的抗真菌药物将能有效的解决这一难题。

卢立康唑乳膏于2005年在国外上市，2013年自国内上市后获得各地临床医师的认可。卢立康唑属于咪唑类抗真菌药，它和其他咪唑类药物的不同在于它的化学式中含有乙烯酮二硫代缩醛。卢立康唑的中文别名为4-(2,4二氯苯基)-1,3二硫戊环-2-叉-1-咪唑基乙腈，和拉诺康唑结构类似，但卢立康唑以R环活性强，抗真菌作用优于拉诺康唑。卢立康唑主要通过抑制细胞色素P-450依赖酶-14α羊毛脂醇脱甲基酶 (CYP51)阻止真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成。位于该脱甲基酶活性位点的铁原卟啉具有典型的单氧合酶的活性，能催化羊毛脂醇上14α-甲基的氧化脱除。唑类化合物能与卟啉上的铁原子结合，通过阻止羊毛脂醇到达该脱甲基酶的活性位点而阻断真菌麦角甾醇的生物合成途径，由此导致的麦角固醇缺失并伴随14α-甲基化固醇的蓄积改变了真菌细胞膜的流动性，致使膜相关性酶的活性降低，通透性增加，最终使真菌的生长和复制受到抑制[1]。体外抗菌活性测定中，卢立康唑显示了其广谱强效抗菌性。据国外文献报道，卢立康唑对毛癣菌属、念珠菌属、曲霉菌属均有较强的抗真菌作用。在对毛癣菌属、念珠菌属、表皮癣菌属等多个菌种的的抗菌试验中，卢立康唑的MIC值均小于现在经常使用的各抗真菌药物，包括特比萘芬、布替萘芬、阿莫罗芬、酮康唑、咪康唑、联苯苄唑、舍他康唑等[2]。动物实验显示使用1%卢立康唑治疗豚鼠的浅表真菌病疗效优于1%特比萘芬，并且卢立康唑较特比萘芬能更好的在角质层吸收释放[3]。3种不同浓度的卢立康唑 (0.25%、0.5%和1%)之间还有与相似药物如拉诺康唑、特比萘芬相互比较后可以看出浓度越高，药物的疗效越好[4]。

另一项临床研究中，1%卢立康唑乳膏使用2周与1%联苯苄唑乳膏使用4周的489例足癣患者的研究显示，1%的卢立康唑乳膏治疗足癣2周的临床疗效和真菌清除率与1%联苯苄唑乳膏使用4周相当[5]。属于唑类的卢立康唑对于毛癣菌属、念珠菌属具有强效的抗真菌活性及良好的药代动力学。卢立康唑的使用频率 (每日1次)，使用疗程 (体股癣使用1周，足癣使用2周)，和其他抗真菌药物相比具有无法比拟的优势，如益康唑每日2次，使用2～4周；舍他康唑每日2次，使用4周；特比萘芬每日1次，使用4周；阿莫罗芬每日1次，使用4～6周。我们用两种疗程1%卢立康唑乳膏和萘替芬酮康唑乳膏治疗足癣，在治疗4周时，2组临床有效率和真菌学清除率分别达到88%以上和85%以上，停药2周后，分别达到90%以上和88%以上，均显示了较高的真菌清除和临床治疗效果。实验组和对照组差异无统计学意义。而且1%卢立康唑2周组和4周组的临床疗效比较，差异无统计学意义。提示1%卢立康唑乳膏外用2周即能获得较好的临床疗效。

卢立康唑乳膏外用有良好的安全性。据国外的一项临床研究表明：224例使用卢立康唑的患者中有5例患者出现不良反应，其中包括湿疹、接触性皮炎、红斑、瘙痒及疼痛。在停药后患者不良反应消失[5]。本研究亦表明卢立康唑乳膏有极少的相似的轻微的不良反应。不良反应的发生率与对照组无差异。

本研究证实，卢立康唑对于毛癣菌属、念珠菌属具有强效的抗真菌活性。1%卢立康唑乳膏治疗足癣安全有效。且每天1次治疗2周与治疗4周的疗效相当，这对提高患者依从性有重要的临床意义。

[1] Sud IJ，Feingold DS.Mechanisms of action of the antimycoticimidazoles[J].J Invest Dermatol,1981,76(6):438-441.

[2] Koga,Hiroyasu,Nanjoh,et al.Invitroantifungal activities of luliconazole,a new topicalimidazole[J].Med Mycol,2009,47(6):640-647.

[3] Koga H,Nanjoh Y,Kaneda H,et al.Short-termtherapy with luliconazole,a novel topical anti-fungal imidazole,in guinea pig models of tinea corporis and tinea pedis[J].Antimicrob Agents Chemother,2012,56(6):3138-3143.

[4] Watanabe S,Takahashi H,Nishikawa T,et al.Dose-findingcomparative study of 2 weeks of luliconazole cream treatment for tinea pedis-comparison between three groups(1%,0.5%,0.1%)by a multi-center randomised double-blind study[J].Mycoses,2007,50(1):35-40.

[5] Watanabe S,Takahashi H,Nishikawa T,et al.A comparativeclinical study between 2 weeks of luliconazole 1% cream treatment and 4 weeks of bifonazole 1% cream treatment fortinea pedis[J].Mycoses,2006,49(3):236-241.

[本文编辑] 施 慧

Evaluation of clinical efficacy of 1% luliconazole cream in the treatment of tinea pedis

YANG Jing,DONG Bi-lin,JIANG Ping,YIN Jing,CHEN Zun-yi,ZHANG Wei-ming,XIA Fan,LAI Bin,TONG Zhong-sheng

(DermatologyDepartmentofFirstHospitalofWuhan,Wuhan430022)

Objective To evaluate the efficacy and safety of luliconazole 1%cream in the treatment of tinea pedis.Methods One hundred and twenty patients positive for fungal elements on direct microscopy were equally and randomly divided into 4 groups:the trial groups applying luliconazole 1%cream for 2 weeks or 4 weeks and the control groups applying naftifine ketoconazole 2 weeks or 4 weeks.Efficacy was assessed in terms of mycological clearance and clinical response rates on week 2,4 and 6 after initiation of treatment.Results In 2-week regimen,the clinical response rates at weeks 2 were 67.86% in trial group and 70.37% in control group (P>0.05);The mycological clearance rates were 46.43% in trial group and 51.85% in control group (P>0.05).They were 85.71% vs.85.19% and 82.14% vs.81.48% respectively at weeks 4 (2 weeks after the end of treatment)(P>0.05).In 4-week regimen,the clinical response rates were 88.89% vs.88.89% and mycological clearance rates were 85.19% vs.88.89% at weeks 4.They were 92.59% vs.88.89% and 88.89% vs.88.89% respectively on 2 weeks after the end of treatment (P>0.05).Treatment-related adverse events consisted of local irritation occurred in 3.33% of patients both in the trial group and control group.Conclusion The efficacy and safety of 1% luliconazole cream in the treatment of tinea pedis are similar to that of naftifine ketoconazole cream.This study suggests that 1% luliconazole cream was effective and safe in the treatment of tinea pedis，with the efficacy of 2-week once-daily regimen equivalent to that of 4-week once-daily regimen.

luliconazole;naftifine ketoconazole;tinea pedis;clinical efficacy

45-48]

中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会临床研究基金 (CAIM-LLKZ-008)

杨静，女 (汉族)，硕士，副主任医师.E-mail:yangjing8228@126.com

童中胜，E-mail:tongzhongsheng@126.com

R 756.3

A

1673-827(2017)12-0045-04

2017-02-11