中小剂量地塞米松预防下肢急性创伤后软组织早期并发症的临床研究

冯宇 张睿 张玲 信维伟

中小剂量地塞米松预防下肢急性创伤后软组织早期并发症的临床研究

冯宇 张睿 张玲 信维伟

目的探讨中小剂量地塞米松对预防下肢急性创伤后软组织早期并发症的临床效果。方法采用简单抽样法，选取2015年1月至2016年3月间在我院治疗的符合标准的350例患者，随机分为对照组（116例）、小剂量组（116例）和中等剂量组（117例）。患者入院后均接受基础治疗，对照组静脉推注葡萄糖注射液，小剂量组静脉推注地塞米松磷酸钠（0.1 mg/Kg），中等剂量组静脉推注地塞米松磷酸钠（0.2 mg/Kg）。比较3组患者的患肢水疱发生率、肢体周径比、IL-6与CRP水平、骨筋膜室综合征发生率，以及其他不良反应发生的差异。结果48 h时，小剂量组及中等剂量组肢体周径比明显小于治疗前（P＜0.05），且明显小于对照组（P＜0.05）；小剂量组及中等剂量组间无显著差异（P＞0.05）。48 h时，小剂量组及中等剂量组IL-6、CRP水平明显低于治疗前（P＜0.05），并明显低于对照组（P＜0.05）；中等剂量组亦明显低于小剂量组（P＜0.05）。小剂量组及中等剂量组患肢水疱发生率、骨筋膜室综合征发生率均明显低于对照组（P＜0.05）；中、小剂量组间无明显差异（P＞0.05）。三组间其他不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论中小剂量地塞米松均可有效预防下肢急性创伤后软组织早期并发症，但该效果没有明显的剂量依赖性。

中小剂量地塞米松下肢急性创伤软组织早期并发症

急性创伤后由于炎症因子的作用，会造成机体一系列组织器官不同程度的损伤，包括局部软组织肿胀、内脏器官损伤，严重者会导致系统炎症反应综合征、多器官功能障碍等并发症[1-3]。肢体软组织的严重肿胀是最常见的急性创伤后软组织创伤，如得不到及时有效的处理，短时间内就会出现张力性水疱、软组织缺血坏死，甚至可能出现骨筋膜室综合征等严重的早期并发症,不仅延长患者等待手术的时间，丧失最佳的早期手术时机，并可导致手术切口感染、缝合困难、愈合延迟，甚至肢体致残，增加了患者的痛苦、医疗费用和住院时间[4-6]。因此，在处理急诊创伤患者时，减轻肢体肿胀对预防软组织早期并发症具有重要的意义。

但是，目前对于处理急性创伤早期软组织肿胀，除常规固定制动外，仅限于抬高患肢、局部冷敷、静脉滴注甘露醇等，均未对软组织肿胀的病理生理基础，即炎症反应进行必要的干预和处理。地塞米松具高抗炎效价、较长的半衰期、近乎为零的水钠潴留作用，且价格低廉，是最常用的糖皮质激素[7-9]。常被用作术后镇痛、减少组织水肿和预防恶心呕吐等[9-10]，而未针对预防和治疗急性创伤后软组织早期并发症的相关报道。

本研究拟通过临床随机对照的前瞻性研究，探讨临时性使用中小剂量地塞米松预防下肢创伤软组织早期并发症的有效性和安全性，并为今后临床推广应用提供安全有效的使用剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者入选标准：①年龄18～80岁；②生命体征平稳；③下肢骨折；④受伤时间＜6 h；⑤无软组织破损；⑥无明确或潜在感染灶。

排除标准：外伤性休克；复合外伤；受伤时间＞6 h；急诊手术患者；就诊时已发生骨筋膜室综合征患者；存在软组织破损患者；存在明确或潜在感染灶患者；严重心肺功能不全患者；接受抗凝治疗的患者；有活动性消化道溃疡患者；库兴氏综合症患者；免疫系统缺陷患者；近期有类固醇治疗病史；失控的糖尿病患者；青光眼患者；妊娠和哺乳期患者；地塞米松过敏患者；不能充分理解该实验目的、方法和潜在风险的患者；不能主动配合治疗的患者。

脱落标准：①不按医嘱用药者；②因工作或者其他原因中途退出研究者；③因病情变化等原因接受其他种类抗炎治疗者。

本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。采用简单抽样法，选取2015年1月至2016年3月间，在我院治疗的符合标准的350例患者，简单随机化分组（计算机随机数生成法），分为对照组（116例）、小剂量组（0.1 mg/Kg，116例）、中等剂量组（0.2 mg/Kg，117例）。经统计，3组患者具有可比性，年龄、性别、骨折部位等一般临床资料均无显著差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

1.2 治疗方法

所有处置措施均由急诊医师在指定时间内对各组患者实施，对病区医师、患者和数据分析人员使用盲法。

患者入院后均接受给予基础治疗，即患肢功能位石膏托固定、抬高，局部冷敷、静脉滴注甘露醇。

对照组静脉推注葡萄糖注射液10 mL。小剂量组静脉推注地塞米松磷酸钠（0.1 mg/Kg），5%的葡萄糖注射液稀释至10 mL。中等剂量组静脉推注地塞米松磷酸钠（0.2 mg/Kg），用5%的葡萄糖注射液稀释至10 mL。3组均为一次性给药。

该项临床实验患者随访期限1年。实验终点：①诊断为骨筋膜室综合征需要行急诊切开减压手术；②随访时间达到1年；③手术切口感染；④同一部位再次骨折或手术；⑤患者失访或拒绝继续实验。

1.3 评价指标

本研究包括主要及次要评价指标。主要评价指标为患肢水疱发生率、肢体周径比。次要指标为IL-6与CRP水平、骨筋膜室综合征发生率，以及其他不良反应发生率[7-9]。肢体周径比指骨折部位患肢周径/对侧肢体同一部位周径；跟骨骨折者，采用前踝至跟骨结节部的周径。

分别于患者入院时（0 h），受伤后6 h、12 h、24 h、48 h采集静脉血，测量其IL-6、CRP水平，IL-6采用ELISA法测定，CRP采用速率散射比浊法测定。同时记录上述时间节点的肢体周径比、ΔP以及疼痛VAS评分。ΔP：对于怀疑发生骨筋膜室综合征的患者，将测量其骨筋膜室压力。通过无菌操作，将14号穿刺针针尖置于骨折平面的骨筋膜室。穿刺针用生理盐水灌注后连接血压压力传感器，测量骨筋膜室压力。ΔP=舒张压-骨筋膜室压力。当ΔP持续2 h小于30 mmHg时，则诊断为骨筋膜室综合症[11]。

1.4 统计方法

以SPSS11软件进行统计分析。采用全分析集进行分析，对主要指标缺失值的估计，采用最接近的一次观察值进行结转。计量数据采用表示，组间、组内比较均采用t检验；计数数据组间、组内比较均采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 三组患者一般临床资料比较Table 1Comparison of general clinical data of patients in three groups

2 结果

2.1 三组患者不同时间段肢体周径比

三组患者0 h时肢体周径比差异无统计学意义（P＞0.05），48 h时中小剂量组肢体周径比明显小于治疗前（P＜0.05），且明显小于对照组（P＜0.05），但中小剂量组间差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.2 三组患者不同时间段IL-6、CRP水平

三组患者0 h时IL-6、CRP水平差异无统计学意义（P＞0.05），48 h时中小剂量组IL-6、CRP水平明显低于治疗前（P＜0.05），且明显低于对照组（P＜0.05），且中剂量组明显低于小剂量组（P＜0.05）（表3、4）。

表2 三组患者不同时间段肢体周径比比较Table 2Comparison of limb circumference in three groups at different time point

2.3 三组患者的患肢水疱发生率、骨筋膜室综合征发生率和其他不良反应发生率

三组均未见明显感染、骨质疏松、消化道溃疡等不良反应，对照组、小剂量组、中剂量组分别有7例、8例和10例出现局部红肿等静脉炎现象，停药后予以50%硫酸镁湿敷等处理后，症状消失；对照组、小剂量组、中剂量组分别有5例、5例和4例出现张力性水泡。小剂量组及中等剂量组患肢水疱发生率、骨筋膜室综合征发生率均明显低于对照组（P＜0.05），但中小剂量组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。三组间其他不良反应发生率无显著差异（P＞0.05）（表5）。

表3 三组患者不同时间段IL-6比较Table 3Comparison of IL-6 level in three groups at different time point

表4 三组患者不同时间段CRP比较Table 4Comparison of CRP level in three groups at different time point

表5 三组患者患肢水疱发生率、骨筋膜室综合征发生率、不良反应发生率比较Table 5Comparison of limb blister incidence,osteofascial compartment syndrome incidence rate,incidence of adverse reactions in three groups

3 讨论

急性创伤后出血是导致软组织肿胀的初始原因，而后创伤激发局部炎症因子释放，毛细血管通透性增加，炎性细胞浸润，自由基增加，组织细胞酸中毒，蛋白质等胶体物质渗出，使组织间液的渗透压升高、渗出增多，积聚的组织液促使组织间的液体压力增加，动脉灌注压增加、静脉和淋巴回流减少，引起组织水肿，干扰了局部循环。炎症导致局部组织水肿、缺氧，组织脆性增加，使得手术创面缝合困难，切口愈合能力下降。持续渗出的组织间液进入创伤导致的局部表皮与真皮分离产生的潜在腔隙，形成张力性水疱。张力性水疱通常出现在四肢“皮包骨”的部位，以下肢（小腿、踝关节和足部）多见。最早可在伤后6 h出现，一般发生在创伤后24～48 h。Strauss等[12]报道665例下肢骨折中，张力性水疱的发生率为7.2%，平均延迟外科手术7.7 d。由于水疱中具有合适的湿度、丰富的养料（血清），缺乏吞噬细胞，且细菌缺乏其他竞争者，增加了感染的风险[13]。Strauss等[12]还提出有13.3%患者出现水疱破溃、感染、皮肤坏死等并发症。Varela等[14]报道将11例破裂的水疱作细菌培养，结果发现100%的细菌培养阳性率。如果出现张力性水疱只是进行一些简单的局部处理，那么在局部封闭的骨筋膜室内，不断升高的组织间压力将导致骨筋膜室综合征的形成[15-17]。胫骨骨折后小腿骨筋膜室综合征的发生率为2%～9%，而跟骨骨折后其发生率可达5%～10%[18-20]。随着骨筋膜室内压力的进行性升高，组织细胞坏死、溶解，细胞内炎症介质和细胞因子释放到组织间，导致局部炎症加剧，形成恶性循环[21]，最终将导致横纹肌溶解引起急性肾脏损害、肌纤维化、肌肉挛缩、神经损伤等严重并发症，甚至有肢体坏死和危及生命的风险。早期诊断和骨筋膜室切开减压是预防严重并发症的关键[22]。尽管近年来出现多种新技术，但准确及时地诊断骨筋膜室综合征仍然非常困难[23-25]，且骨筋膜室切开减压术本身也会导致感染、皮瓣坏死、瘢痕挛缩和功能障碍等其他并发症[26]。因此，预防骨筋膜室综合症一直是创伤外科棘手又亟待解决的难题之一，早期积极治疗控制肢体软组织肿胀，是预防骨筋膜室综合症等并发症的重要手段。

由此可见，炎症反应是导致上述创伤后软组织早期并发症的病理生理基础，预防或抑制炎症反应能有效地降低软组织并发症的发生。因此，创伤早期应用具有抑制炎症作用的糖皮质激素，可能成为临床降低创伤后软组织早期并发症的新方法。但是，由于糖皮质激素可能导致伤口感染、消化道溃疡、骨折愈合延迟等副作用。有文献报道，糖皮质激素的这些副作用呈剂量和时间依赖性[27]，但是临时性使用中小剂量糖皮质激素被证明是安全有效的[18-20]。

地塞米松是常用的糖皮质激素药物，通过抑制炎症介质相关酶、细胞因子、化学因子和黏附因子的基因转录，从而减少白三烯、前列腺素、TXA2等炎症物质的生成，同时又能下调促炎因子，上调抑制促炎因子，并且提高血管对儿茶酚胺的敏感性，抑制白细胞和巨噬细胞移行血管外，减少组织的炎症反应。文献报道，围手术期中小剂量的地塞米松可以安全有效地降低足踝和膝关节置换术后IL-6、CRP等炎性指标的水平，降低膝关节置换术后锁链素的产生，减少患者住院天数[18-20]。大量研究表明，地塞米松不仅具有抑制手术创伤导致的炎症反应和肺保护作用，同时并不增加感染、伤口延迟愈合、血糖增高等副作用的发生[18-26]。因此，地塞米松可以通过抑制炎症的发生，从而预防或减少创伤后软组织早期并发症的发生。

本研究采用静脉推注中小剂量地塞米松磷酸钠注射液，48 h时肢体周径明显小于治疗前（P＜0.05），且明显小于对照组（P＜0.05）。48 h时小剂量组及中剂量组IL-6、CRP水平明显低于治疗前（P＜0.05），亦明显低于对照组（P＜0.05），并且中剂量组IL-6、CRP水平明显低于小剂量组（P＜0.05）。中小剂量组患肢水疱发生率、骨筋膜室综合征发生率均明显低于对照组（P＜0.05）。结果证实，地塞米松可以通过抑制炎症的发生，从而预防或减少创伤后软组织早期并发症的发生。同时，三组患者不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），均未见明显感染、骨质疏松、消化道溃疡等不良反应，表明小剂量使用地塞米松是安全有效的。

本研究还发现，中、小剂量组在肢体周径比、患肢水疱发生率、骨筋膜室综合征发生率等的差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，考虑到地塞米松的临床应用风险，我们建议采用0.1 mg/Kg剂量的地塞米松，应用于预防下肢急性创伤后软组织早期并发症

综上所述，本研究通过随机对照前瞻性研究，验证了临时性使用中小剂量地塞米松，预防下肢创伤软组织早期并发症，是安全有效的。同时，本研究采用普通廉价药物，操作简单，解决临床急诊常见的棘手问题，具有很强的临床实用性和必要性。

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Small and Medium Dose of Dexamethasone on Prevention of Early Complications of Soft Tissue after Acute Trauma in Lower Extremity

ObjectiveTo investigate the clinical effect of small and medium dose of dexamethasone on prevention of early complications of soft tissue after acute trauma in lower extremity.MethodsFrom January 2015 to March 2016,350 patients with acute trauma in lower extremity were selected by using simple sampling method.All the patients were divided into 3 groups through a simple randomization,116 cases in the control group,116 cases in the small dose group,117 cases in the medium dose group.All patients were treated with basic treatment,then the control group were treated with glucose infusion by intravenous injection,small dose group were treated with dexamethasone(0.1 mg/Kg)infusion by intravenous injection,medium dose group were treated with dexamethasone(0.2 mg/Kg)infusion by intravenous injection.The difference of limb blister incidence,limb circumference ratio,IL-6,CRP,osteofascial compartment syndrome occurred rate and adverse reaction rate among the three groups were compared.ResultsLimb circumference ratio of small dose group and medium dose group at 48 h were significantly less than that before treatment(P＜0.05),and were both significantly less than that of the control group(P＜0.05).But the difference between small dose group and medium dose groups had no statistical significance(P＞0.05).The level of CRP and IL-6 at 48 h in small dose group and medium dose group were significantly lower than that before treatment(P＜0.05),and was significantly lower than that in control group(P＜0.05),and the IL-6 and CRP levels in the middle dose group were significantly lower than those in the small dose group(P＜0.05).The limb blisterincidence,osteofascial compartment syndrome incidence rate of small dose group and middle dose group were significantly lower than that of the control group(P＜0.05).But there was no statistical significance between small dose group and medium dose group(P＞0.05).The adverse reaction among the three groups had no statistical significance(P＞0.05).ConclusionThe rate of early complications of soft tissue after acute trauma of lower extremity can be effectively reduced by application of small and medium dose of dexamethasone.However,application of medium dose of dexamethasone can not increase the patient's clinical effect.

Small and medium dose;Dexamethasone;Acute trauma of lower extremity;Early complications of soft tissue

R683.42

A

1673－0364（2017）01－0029－05

FENG Yu1,ZHANG Rui2,ZHANG Ling2,XIN Weiwei1．
1 Renji Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200127,China;2 South Hospital of Renji Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200127,China.Corresponding author:XIN Weiwei(E-mail:fengyuyxtg@163.com).

2016年8月10日；

2016年9月23日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.01.008

上海市卫生与计划生育委员会科研课题面上项目（201440605）。

200127上海市上海交通大学医学院附属仁济医院（冯宇，信维伟）；201112上海市上海交通大学医学院附属仁济医院南院（张睿，张玲）。

信维伟（E-mail：fengyuyxtg@163.com）。