肿瘤相关脂肪细胞分泌的脂肪因子、炎性因子和代谢产物对恶性肿瘤促进作用的研究进展

赵士菊

（高唐县人民医院药剂科，山东 聊城 252800）

·论著·

肿瘤相关脂肪细胞分泌的脂肪因子、炎性因子和代谢产物对恶性肿瘤促进作用的研究进展

赵士菊

（高唐县人民医院药剂科，山东 聊城 252800）

肿瘤细胞及肿瘤微环境中发生异常的能量代谢是恶性肿瘤的主要病理特征之一，在恶性肿瘤的发生和发展过程中起着重要的作用。近年来大量的研究发现，脂肪细胞作为肿瘤微环境中的重要组成成分，在与肿瘤细胞相互作用的过程中，可通过去分化的作用转变成肿瘤相关脂肪细胞。这些肿瘤相关脂肪细胞会分泌多种与肿瘤相关的脂肪因子和炎性因子，并会产生一些代谢产物。而这些由肿瘤相关脂肪细胞分泌的与肿瘤相关的脂肪因子、炎性因子及肿瘤相关脂肪细胞的代谢产物对恶性肿瘤的生长具有明显的促进作用。本文重点论述了由肿瘤相关脂肪细胞分泌的与肿瘤相关的脂肪因子、炎性因子和肿瘤相关脂肪细胞的代谢产物对恶性肿瘤促进作用的研究进展。

肿瘤相关脂肪细胞；脂肪因子；炎性因子；代谢产物；恶性肿瘤

快速增殖是恶性肿瘤细胞的主要病理表现之一。恶性肿瘤细胞在快速增殖时，对能量和大分子原料的需求量会明显增加。为了满足这一需求，恶性肿瘤细胞及恶性肿瘤的微环境就会发生异常的能量代谢。脂肪细胞是肿瘤微环境中的重要组成成分。在恶性肿瘤细胞及恶性肿瘤微环境中发生异常的能量代谢时，脂肪细胞可通过去分化的作用转变成肿瘤相关脂肪细胞（CAA）。这些肿瘤相关脂肪细胞会分泌多种与肿瘤相关的脂肪因子和炎性因子，并会产生一些代谢产物。而这些由肿瘤相关脂肪细胞分泌的与肿瘤相关的脂肪因子、炎性因子及肿瘤相关脂肪细胞的代谢产物对恶性肿瘤的生长具有明显的促进作用。例如，肿瘤相关脂肪细胞分泌的脂肪因子可增强恶性肿瘤细胞的粘附性，并可促进其向周围的组织转移和侵袭；肿瘤相关脂肪细胞的代谢产物脂肪酸（FFA）可进入到恶性肿瘤细胞的内部，为恶性肿瘤细胞的增殖提供相关的能量。本文重点论述了由肿瘤相关脂肪细胞分泌的与肿瘤相关的脂肪因子、炎性因子和肿瘤相关脂肪细胞的代谢产物对恶性肿瘤促进作用的研究进展。

1 肿瘤相关脂肪细胞的形成

在肿瘤形成后，其周围的脂肪细胞会产生去分化的作用。这种作用会使脂肪细胞发生形态和代谢上的变化，从而转变成肿瘤相关脂肪细胞。肿瘤相关脂肪细胞通常存在于肿瘤与周围脂肪组织相交错的部位。在恶性肿瘤细胞及恶性肿瘤微环境会发生异常的能量代谢时，肿瘤相关脂肪细胞的脂解作用就会变得异常活跃，从而分泌包括瘦素、脂联素、内脂素、IL-6、IL-8等在内的与肿瘤相关的脂肪因子和炎性因子，并会产生脂肪酸等代谢产物。

2 肿瘤相关脂肪细胞分泌的与肿瘤相关的脂肪因子

2.1 瘦素（Leptin）

瘦素是近年来新发现的一种由脂肪组织表达的脂肪因子（其也是一种激素）。其主要生物学功效为调控摄食和能量信号、促进细胞生长及造血等。临床研究发现，瘦素可以作用于恶性肿瘤细胞膜表面上的瘦素受体，并通过介导PI3K/Akt信号通路使恶性肿瘤细胞快速增殖[1]。同时，瘦素还可以通过作用于恶性肿瘤细胞的NFκB、COX-2等信号通路使其分泌大量的IL-1、IL-6以及TNF-α等炎症介质，进而可促进恶性肿瘤内部炎性环境的形成，并能在一定程度上增强恶性肿瘤细胞的免疫逃逸作用。由于瘦素可以通过作用于多种信号通路来促进恶性肿瘤的发生和发展，因此有越来越多的学者开始研究将瘦素作为靶点的抗肿瘤药物。有学者指出[2]，提取自洋玉兰的和厚朴酚（生物活性多酚）是一种瘦素拮抗剂。它可以通过激活LKB1-miR-34a信号轴来抑制由瘦素诱导的恶性肿瘤细胞EMT（上皮细胞-间充质转化）过程。此外，还有报道指出，位于瘦素与瘦素受体（ObR）结合点的多肽类似物可以通过选择性地抑制瘦素与瘦素受体的相互作用来抑制乳腺癌的发展和转移[3]。因此，将瘦素作为靶点来抑制其下游的信号通路有可能成为临床上治疗恶性肿瘤的一种新方法。

2.2 脂联素（Adiponectin）

脂联素是由白色脂肪细胞特异性分泌的一种内源性生物活性分子。以往的研究发现，脂联素具有增加脂肪酸的氧化作用、改善胰岛素抵抗、抗炎和抗肿瘤等作用。其中，脂联素的抗肿瘤作用主要体现在以下两个方面：1）直接抗肿瘤作用。脂联素可通过抑制AMPK/FoxO3A信号轴使恶性肿瘤细胞的代谢周期发生异常，从而诱导其凋亡[4]；2）间接抗肿瘤作用。脂联素可以通过抑制NOS/NFκB信号通路来减少恶性肿瘤内炎性因子的释放，并能通过促进微血管的聚集来提高胰岛素的敏感性，从而可抑制TNF-α的活性[5]，起到抗肿瘤的作用。不过，近年来有报道指出，脂联素可通过增强AMPK/Sirt1/PGC-1α信号通路来抑制前列腺癌细胞的凋亡，进而可起到促进前列腺癌发展的作用[6]。此外，有研究发现，脂联素可通过与ERα呈阳性的乳腺癌细胞内一型受体的相结合来促进MAPK的磷酸化进程，进而可激活IGF-IR、IRS-1和ERα等与乳腺癌有关的雌激素受体，从而促进乳腺癌的发展[7]。由此可见，脂联素与恶性肿瘤间的相互作用有好有坏，十分复杂，临床上应对其做进一步的研究。

2.3 内脂素（Visfatin）

内脂素又叫B细胞集落增强因子（PBEF）、烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）。它主要由内脏脂肪分泌，可通过促进炎性因子的分泌、增强胰岛素抵抗的作用、促进肿瘤细胞的转移和增殖以及抗肿瘤细胞的凋亡来促进恶性肿瘤的发生和发展。有研究发现，具有特异性抑制内脂素作用的药物在进入恶性肿瘤细胞内后，可通过抑制恶性肿瘤细胞的糖酵解过程来干扰其对碳水化合物的代谢，从而起到抗肿瘤的作用[8]。由此证实，内脂素能够通过加快恶性肿瘤细胞的糖酵解过程来促进恶性肿瘤细胞的生长。此外，有研究证实，内脂素在乳腺癌细胞中若存在过度表达的情况，就可激活TGF-β信号通路，诱导和促进乳腺癌细胞的上皮间质转化过程，进而可促使乳腺癌细胞发生转移[9]。

2.4 抵抗素（Resistin）

抵抗素是近年来新发现的一种脂肪因子。有研究认为，抵抗素与结肠癌、直肠癌、乳腺癌和胃癌等多种恶性肿瘤的发生均存在密切的关系。国外的一项研究发现，抵抗素在软骨肉瘤组织中呈高表达的状态，而且能提高软骨肉瘤细胞的转移能力[10]。另有研究证实，抵抗素可通过促进c-Src、PP2A和PKCα的磷酸化进程来加快乳腺癌细胞发生侵袭和转移的速度[11]。此外，有临床数据显示，肝癌患者血清中抵抗素的浓度明显高与正常人。部分国外医院已经将检测肝癌患者血清中抵抗素的浓度作为诊断肝癌的辅助方法。

2.5 肿瘤相关脂肪细胞的代谢产物

脂肪酸和甘油二酯是肿瘤相关脂肪细胞最常见的两种代谢产物。有研究证实，脂肪酸可参与前列腺癌细胞等多种肿瘤细胞的葡萄糖摄取过程，并可通过促进恶性肿瘤内炎性因子的释放、介导巨噬细胞和淋巴细胞向恶性肿瘤细胞的募集来促进恶性肿瘤的生长。另有研究证实，甘油二酯可通过抑制人体内神经酰胺的释放来减少恶性肿瘤细胞的凋亡。除了代谢产物以外，肿瘤相关脂肪细胞还能分泌大量的炎性因子。由肿瘤相关脂肪细胞分泌的炎性因子主要包括IL-6、IL-8、MCP-1、PAI-1和TNF-α等。临床研究发现，这些由肿瘤相关脂肪细胞分泌的炎性因子可促进恶性肿瘤内部炎性环境的形成，从而可促进恶性肿瘤的生长和转移[12]。

3 结论

综上所述，肿瘤相关脂肪细胞分泌的与肿瘤相关的脂肪因子主要包括瘦素、脂联素、内脂素和抵抗素，其代谢产物主要包括脂肪酸和甘油二酯，其分泌的炎性因子主要包括IL-6、IL-8、MCP-1、PAI-1和TNF-α。这些由肿瘤相关脂肪细胞分泌的与肿瘤相关的脂肪因子和炎性因子以及肿瘤相关脂肪细胞的代谢产物在恶性肿瘤发生、发展和转移的过程中起着重要的作用。因此，临床上可根据肿瘤相关脂肪细胞的特性，研发出新的抗肿瘤药物。

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]2095-7629-（2017）21-0001-02

，赵士菊，女，1972年7月18日出生，主管药师