克拉霉素与抗高血压药物合用致晕厥1例

周雪莹，赵辰阳

(大连医科大学附属第二医院 药学部，辽宁 大连 116021)

周雪莹(1986-)，女，药师。E-mail：zhouxueying1948@163.com

赵辰阳，药师。E-mail：amychina0411@sina.com

病例报告

10.11724/jdmu.2017.05.25

克拉霉素与抗高血压药物合用致晕厥1例

周雪莹，赵辰阳

(大连医科大学附属第二医院 药学部，辽宁 大连 116021)

克拉霉素；替米沙坦；氨氯地平；药物相互作用；不良反应

1 临床资料

患者，男，70岁，高血压病史3年，一直规律口服替米沙坦(80 mg，1次/d)、苯磺酸氨氯地平(2.5 mg，1次/d)治疗。患者服药前血压160～180/90～100 mmHg，服药后血压控制在120～130/80～90 mmHg。患者于2016年8月11日于大连医科大学附属第二医院消化科门诊诊断为“浅表性胃炎、十二指肠炎、幽门螺旋杆菌感染”，医嘱给予四联药物枸橼酸铋钾(0.3 g ，2次/d)、替硝唑(0.5 g，2次/d)、克拉霉素(0.25 g，2次/d)、泮托拉唑(40 mg，2次/d)治疗。患者于8月12日早8时第1次服用上述药物，下午4时患者在公园散步时突然出现晕厥，几分钟后意识逐渐恢复，被路人搀扶到附近社区医院就诊，体格检查：体温36.6 ℃，血压80/60 mmHg，心率110次/min，面色苍白，精神差，头面部擦伤。给予平卧位、面罩吸氧、补液升压治疗后，患者状况逐渐好转。患者自述当日中午正常饮食，没有饮酒。社区医院随机血糖测定值为6.8 mmol/L，排除低血糖。心电图检查结果为窦性心律，形态正常，节律快而规则，ST段、T波无改变，排除了心源性因素。社区医生结合患者用药史首先考虑为药物性低血压晕厥，建议患者停止服用四联药物，并去三甲医院完善相关检查。患者2016年8月13日早晨于我院心血管内科就诊，查体：体温36.7 ℃，血压125/85 mmHg，心率90次/min，呼吸18次/min，自行步入诊室，神志清楚，面部轻微擦伤，双肺呼吸音清，无干湿罗音，心律齐，心音正常、各瓣膜听诊未闻及异常杂音，腹部平软，肝脾不大，双下肢轻度水肿，生理反射正常，病理反射阴性。完善血常规、血糖测定、心电图、脑CT等检查，结果均未见明显异常。考虑患者晕厥为药源性低血压所致，患者随后于我院消化科复诊，患者主诉2年前有过十二指肠溃疡史，曾服用过铋剂、奥美拉唑、替硝唑等药物，没有出现明显不良反应，消化科医生推断患者出现血压骤降晕厥是由于克拉霉素所致，改用枸橼酸铋钾(0.3 g，2次/d)、替硝唑(0.5 g，2次/d)、阿莫西林(500 mg，2次/d)、泮托拉唑(40 mg，2次/d)继续治疗幽门螺旋杆菌感染，治疗维持10 d，患者没有再出现低血压症状。经过2个月、半年、9个月随访患者血压平稳，日常生活恢复。患者既往血压控制平稳，身体健康，否认心脏病史、过敏史，吸烟史及饮酒史。

2 讨 论

患者有3年高血压病史，3年间一直规律口服替米沙坦、氨氯地平，血压控制良好，从未出现低血压。本例患者出现低血压和晕厥的时间与服用四联药物有相关性，且通过相关检查排除了低血糖及心脑血管因素，考虑为药源性低血压导致晕厥。患者继续服用四联药物中的枸橼酸铋钾、替硝唑和泮托拉唑没有再出现血压下降，可以排除这3种药物所致。所以患者低血压晕厥可能是由于克拉霉素所致。

在治疗幽门螺杆菌感染四联疗法的药物中，克拉霉素属于大环内酯类抗生素，其在临床抗感染方面应用广泛，通常情况下克拉霉素耐受性良好，但是由于其代谢特点，很容易与其它药物发生相互作用，导致不良反应的发生。克拉霉素是肝药酶细胞色素P4503A4 (CYP3A4)的强效抑制剂，同时也是P糖蛋白(P-gp)的中效抑制剂[1]。CYP3A4在人类CYP450酶中占主导地位，是CYP3A亚族中的主要代谢酶，学术界对CYP3A4相关的体内、体外药物相互作用研究和报道众多，其参与的药物代谢占CYP450总代谢药物的50%，经其代谢的底物非常广泛[2]。P-gp存在于肠上皮细胞、胆汁微管细胞，血脑屏障、淋巴细胞和管腔表面的肾近曲小管细胞，可影响药物从小肠的吸收及其在体内的分布、代谢和排泄[3]。临床上由P-gp蛋白介导的药物相互作用也有很多[4]。因此克拉霉素可以影响任何通过CYP3A4和P-gp代谢药物的血药浓度。

氨氯地平既是CYP3A4底物[5-6]，又是P糖蛋白(P-gp)的底物[7-8]，任何影响肝药酶或P-gp活性的药物都有可能改变氨氯地平的药动学特征。有循证医学证据指出，大环内酯类(红霉素、克拉霉素)会增加钙通道拮抗剂(硝苯地平、氨氯地平)发生肾损伤、低血压及休克的风险[9-10]。替米沙坦虽然不经过细胞色素P450代谢，但是替米沙坦口服后受P-gp的影响。有研究表明替米沙坦为P-gp底物，同时也是P-gp抑制剂[11-12]。我们推测，克拉霉素通过抑制CYP3A4和P-gp，同时提高了氨氯地平和替米沙坦的血药浓度，导致患者血压骤降晕厥，这对于老年患者是十分危险的。

钙通道拮抗剂类药物如硝苯地平、氨氯地平等说明书中明确指出此药与CYP3A4抑制剂同服时应监测低血压症状。但通过详细核对克拉霉素说明书发现，在药物相互作用中并未提及克拉霉素会增加钙通道拮抗剂低血压风险，因此，针对有多年病史并规律服用钙通道拮抗剂的高血压患者，出现感染时，临床医生应用克拉霉素进行抗感染治疗很容易忽视此药物间作用。老年人常伴有复杂的基础疾病，临床治疗时经常出现同服多种药物的情况，容易产生药物间相互作用，加上老年人机体代偿机制减弱，更容易发生药物不良反应。本例提示临床医生和药师在工作中要充分了解患者的用药情况，在选择有药物相互作用基础的药物时慎重选择，避免此类不良事件再次发生。

[1] 吴丽花, 马萌. 肠壁CYP3A和P-糖蛋白与口服药物生物利用度[J]. 中国药房, 2003, 14(7):437-439.

[2] 吴华. CYP3A4酶相关的临床药物相互作用[J]. 中国药物警戒, 2016, 13(5):286-290.

[3] Ambudkar SV, Dey S, Hrycyna CA, et al. Biochemical, cellular, and pharmacological aspects of the multidrug transporter[J]. Ann Rev Pharmacol Toxicol, 1999, 39: 361-398.

[4] Umeyama Y, Fujioka Y, Okuda T. Clarification of P-glycoprotein inhibition-related drug-drug interaction risks based on a literature search of the clinical information[J]. Xenobiotica, 2014, 44(12): 1135-1144.

[5] Nishio S, Watanabe H, Kosuge K, et al. Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension[J]. Hypertens Res, 2005, 28(3): 223-227.

[6] Kim KA, Park PW, Park JY. Effect of cytochrome P450 3A5*3 genotype on the stereoselective pharmacokinetics of amlodipine in healthy subjects[J]. Chirality, 2009, 21(5): 485-491.

[7] Darvari R, Boroujerdi M. Concentration dependency of modulatory effect of amlodipine on P-glycoprotein efflux activity of doxorubicin-a comparison with tamoxifen[J]. J Pharm Pharmacol, 2004, 56(8): 985-991.

[8] Harmsze AM, Robijns K, van Werkum JW, et al. The use of amlodipine, but not of P-glycoprotein inhibiting calcium channel blockers is associated with clopidogrel poor-response[J]. Thromb Haemost, 2010, 103(5): 920-925.

[9] Wright AJ, Gomes T, Mamdani MM, et al. The risk of hypotension following co-prescription of macrolide antibiotics and calcium-channel blockers[J]. journal de l'Association medicale canadienne, 2011, 183(3): 303-307.

[10] Gerónimo-Pardo M, Cuartero-del-Pozo AB, Jiménez-Vizuete JM, et al. Clarithromycin-nifedipine interaction as possible cause of vasodilatory shock[J]. Ann Pharmacother, 2005, 39(3): 538-542.

[11] 黄霞, 江涛, 翟青. 应用Caco-2细胞模型观察介质pH和氨氯地平对替米沙坦跨膜吸收转运的影响[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2012, 32(12):1605-1609.

[12] Kamiyama E, Nakai D, Mikkaichi T, et al. Interaction of angiotensin II type 1 receptor blockers with P-gp substrates in Caco-2 cells and hMDR1-expressing membranes[J]. Life Sci, 2009, 86(1-2):52-58.

R969.2

B

1671-7295(2017)05-0517-02

周雪莹，赵辰阳.克拉霉素与抗高血压药物合用致晕厥1例[J].大连医科大学学报，2017,39(5)：517-518.

2016-12-19；

2017-09-17)