IgA肾病治疗进展

丁亚红 综述，汪裕伟 审校

(1.皖南医学院 研究生院，安徽 芜湖 241001；2.皖南医学院附属弋矶山医院 肾脏内科，安徽 芜湖 241001)

丁亚红(1990-)，女，硕士研究生。E-mail：457299331@qq.com

综述

10.11724/jdmu.2017.05.17

IgA肾病治疗进展

丁亚红1综述，汪裕伟2审校

(1.皖南医学院 研究生院，安徽 芜湖 241001；2.皖南医学院附属弋矶山医院 肾脏内科，安徽 芜湖 241001)

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是全球范围内最常见的一种原发性肾小球肾炎。糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)被广泛用于治疗IgAN，糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)是人体内广泛存在的细胞内受体，是GC在体内发挥作用的靶点。GC通过与GR结合发挥抑制炎症反应、免疫反应、直接保护足细胞的作用。改善全球肾脏病预后组织指南中也指出GC治疗IgAN的必要性及如何、何时使用。IgAN推荐使用具有肾脏保护作用和减少蛋白尿作用的血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)和/或血管紧张素II受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers，ARB)阻断肾素血管紧张素-醛固酮系统，近年来一些新型的制剂如阿利吉仑、过氧化物酶体增殖活化受体γ等已被使用。多靶点治疗也越来越被重视，本文对目前IgAN治疗进展进行综述。

IgA肾病；糖皮质激素；药物治疗

1 糖皮质激素

糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)是治疗肾病的主要方法，主要抑制核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)信号转导介导的炎症反应[1]。对于IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)的治疗，GC具有良好的临床效果，它通过抑制炎症反应，抑制免疫反应，影响肾小球基底膜通透性等发挥利尿、消除蛋白尿的作用。

1.1 糖皮质激素经典通路

GC通过结合细胞内糖皮质激素受体((glucocorticoid receptor，GR)发挥作用，GR是核受体超家族的成员。另外，GC还可以与另一种核受体(盐皮质激素受体)结合，其亲和力比GR高十倍，但由于盐皮质激素受体表达的局限性，GC对盐皮质激素受体信号受到限制。GR广泛表达，而盐皮质激素受体仅在某些类型的细胞中表达(调节盐和水的稳态)。在无活性状态下，GR主要存在于细胞质中，与热休克蛋白(heat shock protein，HSP)(例如hsp90，hsp70)、免疫亲和素(例如FKBP51，FKBP52，Cyp44和 PP5)结合。与GC结合后，GR发生构象改变，从细胞质转移到细胞核，与特定的DNA基序糖皮质激素反应元件(glucocorticoid response elements，GRE)结合，GRE的序列在不同的启动子之间变化，GR与DNA结合后募集不同的辅因子，导致染色质重塑、RNA聚合酶II结合和随后的基因诱导[2]。同时，GR也可以与其他转录因子结合，例如促炎转录因子激活蛋白-1(activator protein1，AP-1)和核因子(NF-κB)。GR的主要作用是在转录水平对靶基因进行调控，但也能通过非基因机制(通过膜相关受体和第二信使的糖皮质激素信号传导)发生快速的细胞反应，而不发生基因表达的变化[3]。

1.2 糖皮质激素抗炎

GC和GR位于阻断多种炎症途径的调节网络的顶点[4]。例如，GC可以通过3种独立的机制来抑制前列腺素的产生：膜联蛋白I的诱导和激活、丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MAPK phosphatase-1，MKP-1)的诱导以及环加氧酶2转录的抑制。(1)膜联蛋白I是与蛋白质磷脂酶A2a(Protein phospholipase A2a，cPLA2a)结合发挥作用的一种抗炎蛋白[5-8]。炎性刺激引起cPLA2a的激活，进而水解含有花生四烯酸的磷脂，GC诱导膜联蛋白I抑制cPLA2a，阻断花生四烯酸的释放，从而发挥抗炎作用。(2)GC诱导的第二种抗炎蛋白是MKP-1。细胞因子、细菌、病毒以及紫外线等是激活MAPK级联的炎性信号。AP-1在人体内以二聚体形式存在，最常见的为 cJun-cFos 异二聚体。炎性信号触发激酶级联，磷酸化并激活JunN-末端激酶，磷酸化的c-Jun同型二聚体和c-Jun-Fos异源二聚体结合DNA序列(激活蛋白1反应元件)，诱导炎症和免疫基因的转录。GC诱导的MKP-1去磷酸化并使JunN-末端激酶失活，从而抑制c-Jun介导的转录。MKP-1还使MAPK蛋白家族的所有成员去磷酸化和灭活，包括JunN-末端激酶，细胞外信号相关激酶1和2以及p38激酶。因此，MKP-1也可以通过阻断MAPK和MAPK相互作用激酶的磷酸化来抑制cPLA2a活性。 除了阻断c-Jun途径的上游成分外，GC和GR也可直接干扰c-Jun介导的转录发挥抗炎机制。(3)生理状态下，NF-κB与抑制蛋白(inhibitor of κB，IκB)结合存在于细胞质中。炎症信号使得IκB激酶复合体活化，IκB被降解，NF-κB游离并迅速移位到细胞核，诱导环氧合酶2的转录。 GC诱导的NF-κB和环加氧酶2是抑制前列腺素合成的第三种机制。

1.3 糖皮质激素免疫抑制

GC广泛用于免疫抑制治疗，主要是通过T细胞内的GR介导。T细胞受体刺激后导致Src家族激酶Lck和Fyn的激活，进而促进下游信号通路的激活，包括蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)，蛋白激酶B(Protein kinase B，PKB)和丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPKs)[即p38 MAPK，细胞外信号调节激酶(Extracellular signal- regulated kinase，ERK)和c-Jun N-末端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK)]，导致T细胞活化[9]。通过调节基因表达，GC可以减少IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-α、前列腺素和一氧化氮的产生。 此外，GC抑制粘附分子的表达，并可能诱导T细胞的死亡[10-12]。

1.4 糖皮质激素保护足细胞

肾小球足细胞损伤表现为严重的蛋白尿，持续的足细胞损伤可导致肾小球和肾功能的不可逆转性损害，最终导致肾衰竭。GC是治疗以蛋白尿为主要表现的肾小球疾病的主要方法，通过与特异性GR结合发挥深远的作用[13]。以往认为GC是通过免疫抑制和抗炎来发挥作用，近年来，随着对肾小球足细胞认识的进一步加深，发现GC还具有直接保护足细胞的作用。GR在人和小鼠足细胞中大量表达，并且由于选择性剪接而存在不同的亚型(GRα、GRβ)。GC主要通过两种机制诱导足细胞损伤的恢复：(1)GC与GR结合后导致GRα的活化和易位。随后，活化的GRα与基因组内的GC反应元件结合，以介导靶基因的直接调节，抑制细胞产生促炎介质的能力，减少对肾小球的损伤；(2)GC对足细胞表达的GRα直接作用，减少足细胞凋亡，促进肌动蛋白细胞骨架的稳定及其与肾小球基底膜(Glomerular basement membrane，GBM)的结合。

微小RNA(miRNA)对于足细胞稳态是必不可少的(miR-30家族可能发挥主要作用，miR-30s的确切作用和临床相关性仍然是未知的)。miR-30s通过靶向抑制Notch1和p53(介导足细胞损伤)来保护足细胞，miR-30s的下调导致Notch1和p53信号增强，导致足细胞损伤。重要的是，GC可以预防miR-30的下调。而持续的miR-30表达可能是GC治疗足细胞病变有效的新机制[14]。

2 IgAN的治疗

2.1 糖皮质激素治疗IgAN

GC可减少蛋白尿，并且在降低终末期肾衰竭风险中具有统计学意义[15]。 长期激素治疗的效率高于标准治疗和短期治疗。有meta分析表明，激素的高剂量和短期治疗可产生显著的肾脏保护作用，而低剂量、长期使用激素则没有肾脏保护作用[16]。根据治疗方法不同，IgAN患者分为3组[17]：(1)低危患者：肾小球滤过率(Glomerular filtration rate，GFR)正常，无高血压，轻微尿检异常(蛋白尿<0.5 g/d 或孤立镜下血尿)。 这些患者不需要治疗，但应每半年或每年复查，至少10年；(2)中度风险患者：蛋白尿>0.5～1 g/d，或伴高血压、GFR降低。这些患者应接受优化的支持治疗(包括使用ACEI、ARB、控制血压的治疗)，如果蛋白尿增加或GFR下降，可以使用GC和/或免疫抑制；(3)高风险患者：GFR快速下降，可能与肾病综合征或新月体性肾小球肾炎相关。除了支持治疗，这些高风险患者应考虑使用GC和免疫抑制。在改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)指南[18]中也指出，GC的应用只有在下面情况下考虑使用: (1)对于经过3～6个月最佳支持治疗后，24小时尿蛋白仍然持续≥1 g，而且 GFR>50 mL/min 的患者，建议可以接受6个月的GC治疗。(2)对于临床上表现为肾病综合征而病理表现为微小病变肾病和 IgA 肾病并存的患者，可以按照微小病变肾病的治疗原则应用GC。(3)新月体性IgA肾病或伴有肾功能急速下降的患者，可以考虑GC联合免疫抑制剂治疗。

根据KDIGO 指南，GC的用法[18]：(1)第1、3、5个月连续3天使用甲强龙1 g静脉冲击治疗，之后隔日口服强的松0.5 mg/(kg·d)，疗程6个月。(2)起始量为强的松0.8～1 mg/(kg·d)，2个月后逐渐减量，在之后的4个月内每月减量0.2 mg/(kg·d)，疗程6个月。

2.2 糖皮质激素联合不同免疫抑制剂治疗IgAN

GC联合不同免疫抑制剂对原发性IgAN的治疗效果优于单纯使用[19]。肾衰竭风险较高的患者，单纯使用激素治疗无效时，可考虑联合免疫抑制剂治疗。有证据表明，联合GC和环磷酰胺治疗可能会使肾衰竭风险非常高的患者(即GFR和/或新月体病变逐渐下降的患者)受益[20]。也有证据表明，激素联合来氟米特、他克莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等在治疗IgAN时可提高临床效果。

2.3 布地奈德治疗IgAN

越来越多的证据表明IgAN涉及粘膜免疫系统。IgAN患者的肾小球系膜区沉积物主要是聚合物IgA1，其主要来源于粘膜免疫系统。IgAN通常继发于呼吸道、胃肠道感染，有研究已经证明了肾小球中食物抗原的沉积[21-22]，循环免疫复合物中的食物抗原抗体。此外，在IgAN中已经证明血清IgA水平与肠通透性程度有显着相关性[23-24]，这种肠屏障功能障碍可导致粘膜抗原排除和抗原-抗体免疫复合物的丧失，随后在肾小球中沉积。考虑到这些结果，胃肠道免疫系统可能在IgAN的发病机制中起重要作用。由于全身可用性低，布地奈德可能通过结合胃肠粘膜或粘膜下层的GR进而抑制胃肠道免疫应答。有研究显示，布地奈德的靶向释放对IgAN患者的尿白蛋白排泄有显着影响[25]。布地奈德靶向释放代表了治疗IgAN的新治疗概念。然而，GR也存在于足细胞上，并且不能排除在该水平布地奈德或其代谢物与足细胞的相互作用，因为有研究显示全身性GC使用导致的蛋白尿减少可能是由于对足细胞的直接作用[26]。

2.4 糖皮质激素争议

近年来GC的使用一直备受争议，STOP研究[27](Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy)是德国的一项多中心随机对照研究，从2008年2月至2011年10月，德国32个肾脏中心筛查了379例IgAN患者。主要入选标准是活检证实的原发性IgAN; 18岁至70岁; 蛋白尿水平高于0.75 g/d；肾功能受损[定义为eGFR <90 mL/(min·1.73 m2)]。在3年研究阶段显示在高危IgAN患者中加入免疫抑制治疗不能显著改善结局，在接受免疫抑制治疗的患者中观察到更多的不良反应(感染、糖耐量受损、体重增加等)，eGFR无明显减少。评价GC治疗 IgAN全球研究 (Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy Global study，TESTING 研究)是由北京大学肾脏病研究所联合澳大利亚乔治研究所共同发起的一项国际多中心随机对照试验，旨在评价GC对于 IgAN治疗的长期疗效及其安全性。TESTING的阶段性研究结果显示:对于IgAN，GC治疗虽然可以减少三分之二以上的肾衰竭事件，但是也明显增加患者(包括致死性感染)的严重不良事件。Kim等[28]研究发现GC和RAS阻滞剂均能有效降低尿蛋白，且GC联合RAS阻滞剂不仅有保护肾功能作用，还能有效降低血压。Tesar V等[29]研究发现GC联合RAS阻滞剂能明显降低患者的尿蛋白，延缓肾功能恶化，提高肾脏存活率。因此，GC治疗IgAN仍需学者继续追踪研究。

3 其 他

IgAN治疗方法除GC和免疫抑制剂，还包括ACEI或ARB、鱼油、抗血小板、扁桃体切除、中药、尿激酶、他汀类、促肾上腺皮质激素、利妥昔单抗、英夫利昔单抗等。ACEI或ARB对保护肾脏和减少蛋白尿具有统计学意义。阿利吉仑是一种相对较新的口服直接肾素抑制剂，已被用于治疗高血压和糖尿病肾病[20]。体外研究表明，过氧化物酶体增殖活化受体γ(Peroxisome proliferator - activated receptor ，PPAR-γ)激动剂通过下调血管紧张素受体亚型-1的表达来减轻IgAN中活化的肾小管上皮细胞中的炎症反应[30]。 PPAR-γ和ARB的双重治疗减轻肾小管上皮细胞炎症和血管紧张素II信号传导的协同作用，并且在IgAN的动物模型中证实了治疗的益处[31]。补体激活在涉及替代和凝集素途径的IgAN的发病机理中起作用[32]。 Rosenblad等[33]给予快速进展性难治性肾衰的IgAN患者厄伐珠单抗(抗C5), 结果显示肾功能稳定、蛋白尿减少，肾功能在停止治疗后又迅速恶化，并在单剂量使用抗C5后暂时恢复。

4 多靶点治疗

单一疗法的局限性可以通过多方面攻击疾病系统来克服，多靶点药物联合治疗更有效。应用不同机制的药物作用于疾病不同环节以达到协同作用和最佳治疗效果称之为多靶点药物治疗[34]。 王海涛等[35]研究发现，尿激酶、霉酚酸酯、泼尼松、贝那普利及代文等多药联合治疗慢性进展性中重型IgAN安全有效。近年来，越来越多的人注意到多点靶向治疗的必要性，今后仍需要大样本、长时间的研究验证其远期疗效。

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ProgressinthetreatmentofIgAnephropathy

(1.PostgraduateSchool,WannanMedicalCollege,Wuhu241001,China; 2.DepartmentofNephrology,YijishanHospital,WannanMedicalColledge,Wuhu241001,China)

IgA nephropathy (IgAN) is the most common Primary glomerulonephritis in the world. Glucocorticoid (GC) is widely used in the treatment of IgAN. Glucocorticoid receptor (GR) is a widely distributed intracellular receptor in the human body and is the target of GC．GC can inhibit inflammatory and immune response and protect podocytes by combining with GR. The Kidney Disease Improving Global Outcomes also points out the need for GC to treat IgAN and when to use it. Blockade of the reninangiotensin-aldosterone system (RAAS) with angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and/or angiotensin receptor blockers (ARB) is recommended as they have renoprotective and antiproteinuric effects. In recent years, some new Pharmaceutical preparations such as aliskiren, peroxisome proliferator-activated receptor have been used. Multi-target treatment also attracts more and more attention. This article will summarize from the above points.

IgA nephropathy; Glucocorticoid; drug treatment

R692.3+1

A

1671-7295(2017)05-0490-05

丁亚红，汪裕伟.IgA肾病治疗进展[J].大连医科大学学报，2017,39(5)：490-494.

2017-04-25；

2017-09-06)

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