难治性分化型甲状腺癌的研究进展

黄韬，胡丽丽，周军

(连云港市第一人民医院 甲乳外科，江苏 连云港 222002)

·综述·

难治性分化型甲状腺癌的研究进展

黄韬，胡丽丽，周军

(连云港市第一人民医院 甲乳外科，江苏 连云港 222002)

甲状腺癌是最常见恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势。分化型甲状腺癌约占全部甲状腺癌的85%以上，主要包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)与甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)两种病理类型，一般预后较好，但仍有约10%的病例经常规治疗效果不佳，此类病人多对放射性碘治疗不敏感，且有1个或多个癌基因的突变，易发生术后局部复发及远处转移。本文作者综述了难治性分化型甲状腺癌常见的基因变异位点及靶向治疗的最新研究进展。

分化型甲状腺癌； 放射性碘治疗； 基因突变； 靶向治疗； 综述

甲状腺癌是最常见的头颈部肿瘤，也是最常见的内分泌恶性肿瘤[1]，甲状腺癌根据组织类型不同可以分为多种病理类型，其中甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)与滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)最为常见，两者均起源于甲状腺滤泡细胞，肿瘤较惰性，一般预后良好；低分化癌及未分化癌亦起源于甲状腺滤泡细胞，侵袭性强，预后差；而甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)则起源于甲状腺滤泡旁细胞，常有远隔转移。其中以PTC最为常见。

1 诊 断

PTC约占全部甲状腺癌的85%，由于影像检查技术的进步，近40年来甲状腺癌的发病率上升了近3倍[2]。PTC临床上以单发结节最为常见，且远处转移率很低，全基因组测序技术显示这些特点与其基因一致性有关[3]。长期以来PTC一直被认为是一种独立的、单一的甲状腺癌病理类型，但近年来的病理学研究发现，根据丝裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase,MAPK)信号通路的变异位点不同，乳头状癌存在多种基因突变位点，其中BRAF V600E变异最多，占全部变异的60%；RAS变异约占15%，位列第2；基因重排导致的BRAF激酶或酪氨酸激酶受体如RET、NTRK或ALK等蛋白结构异常约占12%，其余13%变异原因尚不清楚[4]。

正常甲状腺滤泡细胞分化是经RTK- RAS- RAF- MEK- ERK的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase, MAPK)信号传导途径诱导的，这一调控过程受到ERK对RAF与RTK- RAS的负反馈调控，故突变的BRAF、RAS和RTK能够不同程度地影响这一信号传导途径。经典型及高柱状亚型PTC多有BRAF基因的变异，约占总数的60%，BRAF V600E突变约占60%，常见于经典型及高柱状型，这种情况下正常的RAF蛋白被变异的BRAF V600E蛋白替换，由于变异蛋白对ERK的负反馈调节反应很差，不能起到调控的作用，因此RTK突变引起的信号输出最多，分化也较差，且与碘摄取和代谢无关。因此淋巴转移率及术后复发率均较高，且对放射性碘治疗敏感性差[5- 7]。RAS基因突变约占13%，常在滤泡亚型PTC中发生，常经血行转移而区域淋巴结阴性。与BRAF突变型不同，本型主要是通过抑制信号传导下游的负反馈机制导致发病，且依赖于碘的摄取与代谢，故放射性碘治疗敏感，且由于RAS的突变，RAS- RAF的信号较正常减弱，最终本型信号最弱，分化也最好。相比起来，变异的RTK融合蛋白(RET>NTRK>其他)突变型约占15%，这一类突变多为经典型PTC。与RAS突变型类似，本型同样是通过抑制信号传导下游的负反馈机制导致发病，亦依赖于碘的摄取与代谢，不同的是，RAF负反馈机制仅能抑制NTRK- RAS的传导过程而不能抑制RET- RAS的传导过程，本型信号输出介于上述两型之间，分化较BRAF突变型好，但较RAS突变型差[8]。动物实验显示，对BRAF V600E突变的甲状腺乳头状癌模式小鼠应用MEK的抑制剂司美替尼(selumetinib)能够减少ERK的激活，修复碘化钠转运蛋白的功能[6]；Ho等[9]则报道1例放射性碘治疗不敏感的甲状腺乳头状癌伴肺转移病人应用司美替尼后，正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像技术(PET/CT)检查显示，其肺部转移灶摄取碘- 124明显增加，也与动物实验的结果相符。值得一提的是，最近有部分学者将有包膜非侵袭性滤泡亚型PTC定义为良性肿瘤，并重新命名为“具有乳头样特征的非侵袭性滤泡状甲状腺腺瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasms with papillary- like nuclear features,NIFT- P)”[10]，也许以后这部分病人将不再归为癌症患者之列。

暴露于辐射尤其是放射性碘的辐射是PTC发生的危险因素之一，1945年广岛和长崎的原子弹爆炸及1986年切尔诺贝利核泄漏事件发生后，受害人群尤其是学龄前儿童的PTC发病率明显上升，同样的情况也出现在接受头颈部外放疗后人群中[11]。然而长期随访数据显示，无论成人还是儿童，这一类型的PTC患者疾病相关死亡率(disease- specific mortality,DSM)都很低。

Gudmundsson等[12]的研究显示：9号染色体长臂22区33带(9q22.33)和14号染色体长臂13区3带(14q13.3)的基因变异者罹患分化型甲状腺癌的危险度较高。这两个部分分别编码FOXE1和NKX2- 1基因，而这两者的表达产物正是甲状腺发育和分化的主要调控者。家族性分化型甲状腺癌占总数的3%～9%，常作为某些恶性肿瘤综合征如Cowden综合征(10q23.3，编码PTEN基因)、家族性腺瘤性息肉病(5q21，编码APC基因)、Werner综合征(8p11- 12，编码WRN基因)等的组成部分之一出现，表现为首发患者的一级亲属不同程度地患有同种综合征。最近Gara等[13]发现HABP2基因可能与PTC的遗传性相关，然而其正确性仍有待观察[14]。

FTC占全部甲状腺恶性肿瘤的2%～5%[15]，与滤泡亚型PTC类似，FTC常伴有RAS基因变异或PAX8- PPARG融合癌基因的变异[16]，这部分患者的预后及远隔转移可能与肿瘤大小、病人年龄及血管侵犯程度密切相关。遗传学研究显示嗜酸细胞癌可能是FTC的一个亚型[17]，易发生包膜外及血管侵犯，以骨及肺的转移最为常见，且对放射性碘剂治疗反应较差。

超声检查能够识别绝大多数的甲状腺恶性肿瘤，是甲状腺结节诊断的首选检查。最长径<1 cm的PTC被称为甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinomas,PTMC)，约有30%的成人均可能发生PTMC，然而绝大多数的PTMC终身无明显临床表现。因此除非出现甲状腺外侵犯、淋巴结转移或者有家族性甲状腺癌病史、辐射暴露等高危因素，不推荐对PTMC行组织学或细胞学活检。

尽管细胞学检查能够诊断结节的良恶性，仍有20%～30%的病例难以鉴别[18]。目前已有两种新的分子诊断法可以提高诊断的准确率。Afirma是一种基因表达检测的专利试剂盒，其阴性预测值高，能够帮助判断可疑结节中的良性结节[19]。另一方面，使用新一代测序技术的测序盘能够检测可疑结节是否存在甲状腺癌相关癌基因与抗癌基因的突变，阳性预测值与阴性预计值均较高，与细胞学检查合用能够提高诊断的准确率[20]。这两种新诊断手段的出现能够帮助鉴别甲状腺结节的良恶性，从而降低不必要手术的发生率，虽然前景可期，但仍需要大样本的研究数据证实其可靠性。

2 手术治疗

腺叶切除或全叶切除术是当前最常用的手术方式，适用于肿块最长径在1～4 cm之间甲状腺癌[21]。而对于肿块最长径<1 cm的PTMC而言，有前瞻性研究显示其绝大多数为非进展性，因此部分病人可以推迟手术或不手术[22]。考虑到PTC及FTC的良好预后，我们不推荐在对T1或T2期且无局部侵犯和淋巴结转移的PTC患者行甲状腺全叶切除术的同时进行预防性的颈部中央区淋巴结清扫术，若肿瘤最长径>4 cm，则推荐在行甲状腺全叶切除术的同时行颈部淋巴结选择性清扫术。

分化型甲状腺癌的10年生存率高达95%以上，美国抗癌协会(the American Joint Commission on Cancer,AJCC)根据患者年龄、肿块大小、侵犯程度、有无淋巴结转移及转移位置、有无远隔转移等指标制定了分化型甲状腺癌的分级指南。然而考虑到AJCC指南并没有进行复发危险度与死亡危险度的评估，仅根据肿块组织学类型、远隔转移情况、主要分子标记和对治疗的敏感度等指标笼统归纳了一小部分具有潜在死亡风险的病例。因此有学者建议对分化型甲状腺癌患者进行全程随访，通过了解患者对治疗的反应程度来评估患者复发转移及死亡的危险度[23]。

最新指南新增了项目以全面评估患者的复发危险度，其中以分子标记最有价值。BRAF V600E基因一直被认为是PTC淋巴结复发转移最主要的影响因素之一，然而大部分研究显示其单发突变并未增加PTC复发转移风险[24]。 TERT突变约发生在9%的PTC病例中，这些突变影响ETS转录因子家族与DNA的结合，导致端粒酶的错误激活[25]，而这一连串的错误又会引起细胞的无限制增殖甚至其他相关基因的突变，最终导致PTC的发生。大样本的随访也证实，同时有BRAF V600E和TERT基因突变的PTC患者无进展生存时间明显短于单纯BRAF V600E基因突变的病人[26]。尽管如此，相关分子机制的研究仍存在众多谜团，针对这一研究结果的治疗手段仍需要更多证据支持才能够进入临床应用。

大部分分化型甲状腺癌患者术后都会接受大剂量甲状腺激素以抑制促甲状腺素(thyrotropin,TSH)的分泌，治疗量根据病情变化而改变。然而大部分BRAF突变型PTC的TSH受体低表达[4]，目前尚不清楚TSH抑制治疗是否对此型有效。

中低危患者通常可行颈部彩超检查及血清甲状腺球蛋白(thyrglobulin,TG)水平随访。如患者合并有桥本甲状腺炎，其血清抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulin antibody,TGAb)水平常升高，可能影响血清TG水平测定，但TGAb持续升高或维持在较高水平高度提示甲状腺癌复发。诊断性放射性碘检查敏感度低，不适用于随访项目，仅适合在有明确复发转移证据时进行。部分影像学检查如FDG- PET扫描能够协助定位转移灶，确定转移灶后可选择手术或射频消融等手段切除[27- 28]。

3 放射性碘治疗

甲状腺滤泡细胞能够摄取碘剂并合成TG，部分分化较好的分化型甲状腺癌细胞也有类似的功能，放射性碘治疗就是利用这一特性达到放射治疗的目的。尽管目前尚无强有力的证据支持甲状腺全叶切除术后接受放射性碘治疗有明显获益，大部分患者术后仍然接受了内照射治疗。有回顾性研究显示，低危患者的复发率与死亡率均很低，接受放射性碘治疗后预后并无改善，因此当前不再推荐低危患者术后接受内照射治疗[29]。此研究同样发现中危患者接受放射性碘治疗后的预后改善并不明显。然而令人欣喜的是，术后TG维持在较高水平的患者接受30或100 mCi碘- 131治疗，能够对体内残余的甲状腺组织进行毁灭性的放射性损伤，且行放射性碘治疗前无需停用甲状腺素或注射TSH协助放射性碘的富集[30]。

BRAF变异的分化型甲状腺癌多对放射性碘治疗不敏感，碘转运及代谢相关基因表达均很低[31]。动物实验显示，BRAF V600E模式大鼠相关基因表达降低，对碘的摄取减少，因此对放射性碘治疗不敏感，应用RAF或MEK抑制剂能够起到良好的治疗效果[6]。一项MEK抑制剂司美替尼的临床试验显示：应用司美替尼后，全部20例有远隔转移且对放射性碘治疗不敏感的患者中有14例患者的转移灶摄碘明显增加，其中有8例患者行碘- 131治疗后得到了肯定的疗效[9]。与此同时，BRAF抑制剂达拉菲尼的临床试验也得到了类似的结果[32]。目前，司美替尼已进入三期临床试验阶段，意在评估司美替尼能否提高局部复发患者放射性碘治疗的疗效。

4 难治性甲状腺癌的全身治疗

一般来说甲状腺癌生物学上较为惰性，但临床上约有10%的病人发生局部复发或淋巴结转移。作为难治性甲状腺癌的最后一道防线，大多数医师仅在发生远处转移、累及重要脏器且对局部治疗无效时采用全身治疗方案，有研究显示：单用姑息性放疗或联合局部治疗或小剂量化疗能够控制已发生转移或难以切除的甲状腺癌的进展[33- 34]，对骨转移病人应用双膦酸盐能够取得良好的疗效，抗NF- κB受体配体抗体激动剂亦能治疗骨转移，但尚无前瞻性研究结果证实其有效性[33]。

目前美国FDA已经批准索拉非尼和乐伐替尼两种靶向治疗药物进入临床应用，三期临床试验显示这两种药物对已发生转移且放射性碘治疗抵抗的甲状腺癌具有良好的疗效，能够明显延长患者的无进展生存期[34- 35]。尽管暂无两药之间的比较研究，但现有的临床试验结果显示乐伐替尼疗效可能优于索拉非尼[36]。其他血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受体的多激酶抑制剂也已进入二期临床试验阶段，结果亦显示这类靶向药物对分化型甲状腺癌有效[37]，本类药物的作用机制尚不明确，可能与抑制多种癌基因表达有关[38]，肿瘤发生时组织形态和极性的改变导致肿瘤细胞处于缺氧状态，这时VEGF受体首先被激活，因此抑制VEGF的信号传导就能够起到治疗肿瘤的作用[39]。索拉非尼和乐伐替尼能够抑制VEGF受体1、2、3，从而起到抑制血管生成的作用，但此类药物的其他作用仍然有待进一步研究。

难治性甲状腺癌通常存在基因突变，这些突变的基因位点也可能成为新的治疗靶点，其中最常见的就是BRAF V600E基因突变[40]，故RAF选择性抑制剂能够对部分伴BRAF基因突变的恶性肿瘤有效。有文献报道维罗非尼(vemurafinib)对有BRAF突变的黑色素瘤、毛细胞白血病[41- 42]有效率很高，但对有BRAF突变的结直肠癌效果不佳，这可能是由于信号通路的信号传导激活方式不同导致疗效不良[43]。类似的治疗抵抗现象也出现在BRAF突变的甲状腺癌细胞系和鼠类动物模型上，二期临床试验显示，应用维罗非尼治疗难治性BRAF突变PTC的有效率为38.5%，稍低于相对应的黑色素瘤患者，这可能与人表皮生长因子受体3(human epidermal growth factor receptor 3,Her3)的激活有关[44]。RAF抑制剂与MEK抑制剂、Her3抑制剂的联合临床实验正在进行当中，也取得了一定的进展，其他突变蛋白的靶向治疗药物也在研发当中。

5 总结与展望

难治性分化型甲状腺癌在临床上并不罕见，常表现为淋巴结转移较多较早、放射性碘治疗效果不佳等，多伴有1个或多个癌基因的突变，应当引起临床医师的重视[45]。现有的研究结果提供了两种治疗策略：一是抑制肿瘤新生血管的生成，二是阻止突变基因的表达。目前针对其突变基因表达及信号传导通路的靶向治疗药物已证实对本病有不错的疗效，即将甚至已经进入临床，期待在不久的将来难治性分化型甲状腺癌不再难治。

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2016- 11- 13

2017- 06- 21

黄韬(1990-)，男，江苏连云港人，住院医师。E- mail：lyghuangtao@163.com

周军 E- mail: zhoujundoctor@aliyun.com

黄韬，胡丽丽，周军. 难治性分化型甲状腺癌的研究进展[J].东南大学学报:医学版,2017,36(5)：876- 881.

R736.1

A

1671- 6264(2017)05- 0876- 06

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.040

(本文编辑：何彦梅)