1 476份前列地尔注射液超说明书用药医嘱调查

尹思敏，邹治木，杨 磊，赵启邹，聂彩霞，何继竹

(大理市第一人民医院临床药学室，云南 大理 671000)

1 476份前列地尔注射液超说明书用药医嘱调查

尹思敏*，邹治木，杨 磊，赵启邹，聂彩霞，何继竹

(大理市第一人民医院临床药学室，云南 大理 671000)

目的：了解大理市第一人民医院(以下简称“我院”)住院患者前列地尔注射剂超说明书用药情况并进行安全分级，为临床合理用药提供依据。方法：随机选择2014—2016年我院住院医嘱1 476份，按照药品说明书判断其超说明书用药情况。对各科室、各类疾病用药情况进行统计，并进行安全分级分析，其用药合理性。结果：我院超说明书用药共涉及超适应证用药、超给药途径用药、给药频次不适宜及溶剂不适宜4类。其中超适应证用药共涉及11个科室，骨科、内分泌科、中西医结合科排序居前3位；主要应用于2型糖尿病并发症，拇指、肌腱离断、手掌断伤，腰椎间盘突出或退变、严重骨折、肾病、尿道结石术后等情况。典型病例的超说明书用药分级以B、C级居多。结论：我院前列地尔注射液超说明书用药较为常见，部分存在用药指证，但也有不合理用药情况，临床需引起高度重视。

前列地尔注射剂；超说明书用药；用药指证；合理用药

前列地尔注射液是一种将前列地尔包裹在脂微球中的载体制剂[1]，其中所含前列腺素E1属于天然前列腺素类物质[2]。前列地尔注射液不仅具有靶向扩张血管、抑制血小板聚集的作用，还能改善红细胞的变性能力而降低血黏度从而改善人体微循环[3]。目前，大理市第一人民医院(以下简称“我院”)前列地尔注射液应用较为广泛，但存在超说明书用药现象。为了解前列地尔注射液超说明用药情况，现对住院医嘱进行分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2014年1月—2016年12月我院医院信息系统中提取应用前列地尔注射液(规格：1 ml∶5 μg)的住院医嘱，共计1 476份。

1.2 方法

按科室统计，每月病历总数<10份的科室查看全部，>10份的科室随机抽取10份，再依据2014年前列地尔注射液的药品说明书统计病历中患者使用前列地尔的情况。

1.3 超说明书用药判定标准

1.3.1 超给药途径用药和溶剂不适宜：药品说明书规定其用法为前列地尔注射液1～2 ml(前列地尔5～10 μg)+0.9%氯化钠注射液(或 5%葡萄糖注射液) 缓慢静脉注射，或直接入小壶缓慢静脉滴注。超出上述途径和溶剂者为超给药途径用药和溶剂不适宜。

1.3.2 超适应证用药：该药主要用于治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍；脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成；动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗；用于慢性肝炎的辅助治疗。超出上述情况用药为超适应证用药。

1.4 超说明书用药分级

A级：临床长期应用得到广泛认可，对患者治疗有利，几乎不会对患者造成严重不良反应，有临床指南、专家共识或循证医学证据作为用药支持；B级：临床上长期应用得到广泛认可，有一定的理论依据及文献支持，但证据水平较低；C级：因治疗需要而被应用于临床，可能对患者治疗不利或有潜在的安全隐患，没有理论依据及文献支持；X级：不符合药学常识，不利于患者治疗，可能为患者带来一定伤害，缺乏医学证据[4]。

2 结果

2.1 前列地尔注射液超说明书用药类型、病例数及构成比

1 476份医嘱中，共涉及超适应证用药、超给药途径用药、给药频次不适宜及溶剂不适宜4类。其中，超适应证用药最为常见，见表1。

表1 前列地尔注射液超说明书用药类型、病例数及构成比Tab 1 Types of drug use, number of cases and constituent ratio of off-label drug use of alprostsadil injections

注：1份医嘱可同时存在几种超说明书用药情况，故总例次数>1 476

Note: one medical order may have various off-label drug use situations, so the total number of cases >1 476

2.2 我院各科室超适应证用药情况

我院超适应证用药共涉及11个科室，排序居前3位的分别是骨科、内分泌科、中西医结合科，见表2。

2.3 超适应证用药中各类疾病分布情况

我院超适应证用药主要见于2型糖尿病并发症，拇指、肌腱离断、手掌断伤，腰椎间盘突出或退变、严重骨折、肾病、尿道结石术后等的治疗，见表3。

2.4 典型病例超说明书用药的安全分级

对典型病例进行安全分级后可见，超说明书用药分级以B、C级居多，见表4。

3 讨论

3.1 前列地尔注射液超说明书用药分析

我院超说明书用药情况较为常见，主要包括超适应证用药、超给药途径用药、给药频次不适宜及溶剂不适宜等。由表1可见，我院前列地尔注射液超适应证用药和超给药途径用药情况较多，多为使用大剂量溶剂。而不推荐加入较大容积的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液静脉滴注的原因包括：前列地尔注射液为脂质球制剂，在溶液中易受物理因素影响。脂微球破裂后，释放出前列地尔，刺激血管，产生5-羟色胺和缓激肽，从而出现致炎、致痛作用，且静脉注射引起的穿刺部位疼痛及静脉炎的不良反应发生概率明显低于静脉滴注者[15]。19份医嘱为给药频次不适宜，与说明书上的用法(成人1日1次)不符。此外，有5份医嘱为溶剂不适宜，应用的为复方电解质。汪世英等[16]研究结果显示，前列地尔注射液与复方电解质注射液配伍2 h，前列地尔含量降低至96.1%，4 h含量继续降至89.8%，疗效降低，且目前尚无相关研究及文献表明前列地尔注射液选用复方电解质作溶剂的合理性，因此，建议临床上慎重选用。

表2 各科室超适应证用药例次数及构成比Tab 2 Number of cases and constituent ratio of off-label drug use in different departments

表3 超适应证用药中各类疾病分布及构成比Tab 3 Distribution of various diseases and constituent ratio of off-label drug use in different departments

表 4 典型病例的超说明书用药分级Tab 4 Medication classification of off-label drug use in typical cases

3.2 各科室前列地尔注射液超适应证用药情况

多个科室均出现了超说明书用药，尤其以骨科、内分泌科和中西医结合科较为多见。前列地尔虽可以作为断指再植术后有效的治疗药物[17]，有效防止断指再植术后血管危象的发生，提高再植指成活率，但在拇指末节缺损或离断、手掌断伤中缺乏循证医学证据，小骨折、关节炎、取出骨折术后内固定存留和软组织挫伤等不会造成深静脉血栓，故应用前列地尔为不合理用药；其在前列腺增生、尿道结石、胆石症、胆囊炎、软组织挫伤等疾病的应用中无指南或文献支持，故为不合理应用；在肩周炎、痔、疝、上颌窦炎等应用中缺乏循证医学证据。因此，临床各科室应用该药时，应熟练掌握其适应证，保证临床合理用药。

3.3 各类疾病超适应证用药合理性分析

由表3可见，超适应证使用最多的是2型糖尿病并发症、拇指肌腱离断、手掌断伤、腰椎病、严重骨折、肾病、心血管疾病等，从表4可见上述用药情况具有一定合理性。

3.3.1 糖尿病并发症：糖尿病患者血糖控制不佳时，易引起感觉、自主神经发生异常及运动障碍，其病因可能为糖尿病患者易发生微循环障碍，导致神经缺血、缺氧，出现原发性轴索变性和继发性脱髓鞘，最终引起神经病变[18]。静脉注射前列地尔注射液后，其主要分布在小动脉、毛细血管和有病变的主动脉血管壁等部位，可增加血流、抑制血小板聚集，改善高凝状态；可明显扩张末梢血管，有效缓解组织缺氧、缺血；作为一种环化酶激活剂，其可增强周围神经再生，促进神经肌肉接头功能重建。因此，在糖尿病并发症的基础治疗上联合应用前列地尔注射液，疗效明确[5-6,19]。

3.3.2 骨科疾病：严重骨折患者长时间卧床易形成血栓；骨折往往伴随血管内皮损伤和出血，可或直接或间接导致静脉血管壁破裂或刺激出现血栓，尤其是骨折大手术、脊柱骨折和脊髓损伤、骨盆、髋部和长骨骨折(如股骨)、多发性创伤(主要创伤部位在颅面部、胸部或腹部)者更易出现深静脉血栓[4]。故骨折患者常使用前列地尔改善微循环。颈椎病患者存在不同程度的颈动脉粥样硬化，也存在血液流变学改变，表现为血液黏度明显增高，会引起微循环障碍，导致血供异常[1]，而列地尔可改善其微循环障碍。在治疗腰椎间盘突出症过程中，前列地尔可有效扩张腰部周围病变部位的血管，增加病灶部位血流，减轻椎间盘压力，降低突出物对神经的压迫，减轻患者痛感，辅助治疗腰椎间盘突出症效果较好，短期疗效确切，但长期疗效还有待于观察[8]。

3.3.3 心脑血管疾病：前列腺素E1能够舒张血管平滑肌，抑制中性白细胞活化和增加纤维蛋白溶解性，从而提高血液流动性，增加冠状动脉血流量，改善心肌缺血。其对心绞痛、冠心病、脑梗死、心肌梗死等均有治疗作用。前列地尔能改善慢性心力衰竭患者微循环及血管内皮细胞功能，显著降低外周阻力，减少心肌耗氧量，增加心搏出量，提高心脏指数，有效改善心功能；降低心力衰竭患者静脉血栓的发生概率[9-10]。因此，前列地尔用于心脑血管疾病的治疗为合理用药。

3.3.4 肾脏疾病：前列地尔能够扩张肾脏血管，明显改善肾小球微循环和肾血流量，抑制肾素-醛固酮系统活性，调节水钠平衡；具有降低尿蛋白、改善肾功能和增加尿量的作用[10，20]，故可用于肾脏疾病的治疗。

3.3.5 呼吸系统疾病：前列地尔注射液在体内呈特异性分布，可选择性扩张通气区域的肺血管床及支气管，改善肺部通气；能抑制肺内血小板聚集，抑制中性粒细胞的迁移和黏附，保护血管内皮；能减少致炎因子的释放和自由基生成，稳定肥大细胞，对抗致炎因子引起的支气管收缩和抑制支气管平滑肌痉挛，从而有效舒张支气管，降低呼吸道阻力，改善肺功能[11-12]。故在呼吸系统疾病中使用前列地尔注射液有其合理性。

3.3.6 消化系统疾病：前列地尔注射液的靶向性能增加胃黏膜的血液量，有利于胃黏膜炎症的修复，可用于治疗慢性胃炎。其可有效的防止胰腺消化酶的释放，防止胃酸刺激胰腺外分泌， 还能降低血淀粉酶、脂肪酶，故在胰腺炎治疗中也有效[9-10]。

3.3.7 恶性肿瘤：因恶性肿瘤能致深静脉血栓[13]，故可用前列地尔来改善微循环。

3.3.8 耳鸣：前列地尔能增加内耳血流，抑制血小板凝集，改善耳蜗微循环，改善毛细胞的供氧[14]，故可用来治疗耳鸣。

综上所述，我院前列地尔注射液的临床应用广泛，且存在超说明书用药，而超说明书用药中既有合理用药，也有不合理用药。针对不合理用药情况，我院应采取如下措施：(1)给每个科室发放前列地尔注射液合理使用的用药宣传单，加强宣教；(2)如为指南或文献支持的超适应证用药，及时与科室主任沟通，并向医院药事管理与药物治疗学委员会和伦理委员会提交超说明书用药申请表并备案；无文献支持的疾病，与开具处方的医师进行沟通，停止应用；(3)加强对前列地尔注射液的持续用药点评，对其用法进行整改，相关科室发放整改通知，将结果上交医务科，对仍不合格的给予经济处罚。临床医师也应积极发挥作用，综合权衡患者超说明书用药的获益风险比及获益费用比，减少无依据的超说明书用药；在国家相关法律法规缺位的情况下，积极探索医疗机构超说明书用药的规范化管理，以规避医师执业风险[21]。同时，政府监督部门应加强监督，并借鉴国外先进管理经验结合我国国情尽快制定超说明书用药的法律、法规，保证临床合理用药。

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Investigation on 1 476 Cases of Off-label Drug Use of Alprostadil Injections

YIN Simin, ZOU Zhimu, YANG Lei, ZHAO Qizou, NIE Caixia, HE Jizhu

(Dept.of Clinical Pharmacy, the First People’s Hospital of Dali, Yunnan Dali 671000, China)

OBJECTIVE：To investigate the off-label drug use situation of alprostsadil injections in inpatients from the First People’s Hospital of Dali(hereinafter referred to as “our hospital”) and security classification was conducted, so as to provide reference for the rational drug use in clinic. METHODS: 1 476 inpatient medical orders during 2014-2016 were randomly selected, the off-label drug use were judged in accordance with the instructions. Statistical analysis was conducted on drug use in various departments and diseases, and security classification and rationality of drug use were analyzed. RESULTS: There were four kinds of off-label drug use in our hospital, including over indications, improper route of administration and cirrational administration times and improper solvent, etc. And a total of 11 departments were involved in over indications, including the most used for orthopaedic department, endocrinology and Chinese and western medicine and urinary surgery, mainly in treatment of type 2 diabetes complications, tendon from broken, hand thumb injury, lumbar disease, kidney disease, cardiovascular disease and severe fracture, etc. CONCLUSIONS: The off-label drug use of alprostsadil injections in our hospital is common, and some has medical evidence; yet there are still some irrational phenomenon, which needs the close attention by the clinic.

Alprostadil injections; Off-label drug use; Medical evidence; Rational drug use

R977

A

1672-2124(2017)02-0279-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.02.045

2016-11-02)

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail:dlysmysm@163.com