特发性非肝硬化门静脉高压症的研究进展

刘海博，张博静，吕 勇，韩国宏

(第四军医大学西京消化病医院 消化介入科，西安 710032)

综述

特发性非肝硬化门静脉高压症的研究进展

刘海博，张博静，吕 勇，韩国宏

(第四军医大学西京消化病医院 消化介入科，西安 710032)

特发性非肝硬化门静脉高压症(INCPH)是一种罕见疾病，其特点是肝内门静脉高压，且无肝硬化或者其他肝脏疾病以及门静脉、肝静脉血栓的表现。目前对于INCPH的病因学研究主要集中在免疫系统疾病、慢性感染、接触药物或毒物、遗传性倾向、促血栓或高凝状态几个方面。INCPH临床表现的主要特点为门静脉高压、脾大或巨脾以及脾功能亢进，而肝损伤、腹水以及肝性脑病较少见。目前，对INCPH的诊断尚无统一标准，还是以排除性诊断为主。治疗方面，最新的BavenoⅥ共识对于INCPH的推荐治疗方法还是参照肝硬化门静脉高压的治疗指南。由于大部分INCPH患者的肝功能良好，所以其预后比相同门静脉压力的肝硬化患者好，但也有少部分患者可进展至肝衰竭，并需要肝移植治疗。

高血压，门静脉； 脾大； 综述

特发性非肝硬化门静脉高压症(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH)是临床上一种罕见的肝脏血管疾病，既往对于INCPH的命名有很多，如班替综合征、班替病、良性肝内门静脉高压症、肝门静脉硬化症(hepatoportal sclerosis,HS)、非肝硬化性门静脉纤维化(non-cirrhotic portal fibrosis，NCPF)、特发性门静脉高压(idiopathic portal hypertension，IPH)[1]等。目前认为INCPH是一种肝脏微小门静脉起源疾病，在印度，以青中年男性患者为主，而在日本及西方国家，中年女性发病率较高[2]。近些年，由于对INCPH病因、发病机制、病理表现、影像学表现、治疗以及预后的研究不断深入，对于该疾病的认识也逐渐加深，但仍有很多方面不明确。本文将结合近些年对于INCPH的研究，对其进行简要总结。

1 INCPH发展史

19世纪末，Banti[3]第一次描述了以上消化道出血伴脾肿大和贫血为主要临床表现的一类疾病，命名为班替综合征。自20世纪40年代以来，随着各国学者对于该病的研究及报道，根据其不同的临床症状以及病理表现，其命名出现过热带性巨脾综合征或孟加拉脾肿大、HS、NCPF以及IPH等。近年来现代学者经研究证实，IPH、NCPF、HS、非肝硬化的肝内性门静脉高压症、INCPH，均可理解为同一疾病，此外，国内外还有阻塞性门静脉血管病等名称，目前普遍接受的名称是INCPH和IPH[3]。

2 流行病学

虽然INCPH在全世界均有发病，但发展中国家的发病率显著高于西欧国家。在亚洲，以印度和日本的发病率较高。印度因门静脉高压就诊的患者中，INCPH约占25%，在西方国家则占3%～5%，日本INCPH发病率则为0.75/10万[4]。研究[5]发现，在贫困以及卫生条件落后地区，该病发病率显著升高，而随着社会生活水平的提高以及卫生环境的改善，该病的发病率会降低。

3 病因学和发病机制

3.1 病因学 INCPH的病因尚不明确，基于现有的研究资料，INCPH的发生可能与以下五方面因素有关[6]：(1)自身免疫性疾病。大量研究[7-8]提示INCPH与自身免疫性疾病有关，也有相关理论来解释这两者之间的关联性。首先通过对系统性硬化症并发INCPH患者进行研究，纤维化被认为是INCPH的一种致病因子；其次在系统性红斑狼疮患者中，研究者认为Ig对前列环素合成的影响增加了微血栓的脆性[9]；最后在大多数的腹腔疾病相关的INCPH患者中，IgA抗心磷脂抗体升高导致小血管闭塞的假说得到证实[8]。此外，Malamut等[10]已证实在原发性丙种球蛋白减低症的患者中，约70%存在以INCPH病变为特点的肝组织病理学改变。(2)慢性感染。胃肠道及腹腔的慢性感染可能会导致INCPH的发生。有数据表明，肠道感染大肠杆菌后会反复引起门静脉的炎症，进而发生脓毒性栓塞及小门静脉的阻塞，这可能是INCPH发病的触发因素。另有研究[6]表明，在经济落后地区，婴幼儿时期发生过腹部感染的患者中，INCPH的发病率增高。在西方国家，则有研究[11]显示，HIV感染者中INCPH的发病率显著升高。其原因也可能与长期单药治疗或联合去羟肌苷、司他夫定的短期治疗有关，意味着这些药物的线粒体毒性在INCPH的发病过程中可能起着潜在的作用。另外，在HIV相关的INCPH患者中，由于蛋白S的缺乏而导致高凝状态，也可能是引起门静脉血管梗阻，继而导致INCPH的可能原因[6，12]。(3)药物以及毒物。有研究[13-15]证实，一些药物和化学药品能够引起INCPH，比如免疫抑制剂硫唑嘌呤、6-硫鸟嘌呤等以及砷的福勒溶液等。尽管把服用这些药物或者接触这些毒物作为原发性致病因素有一定根据，但只有一小部分患者出现了临床层面或组织病理层面的INCPH变化，所以，其他致病因素可能在INCPH的发病过程中起着重要的作用[5]。(4)遗传性疾病。INCPH家族聚集性的病例报告及伴随其他一些先天性疾病的病理改变的出现(例如，亚当斯-奥利弗综合征和特纳病)提示这种疾病存在一定的遗传背景[16-17]。Koot等[18]报道家族聚集性的INCPH患者出现KCNN3基因突变。Vilarinho等[19]研究发现DGUOK基因突变的INCPH家族聚集性患者。还有研究[17]显示INCPH患者家族HLA-DR3基因的高阳性率，在一定程度上支持了该病的免疫遗传基础。(5)促血栓或高凝状态。INCPH患者的血清学表现以及组织学改变都提示了此类患者存在原发性的血栓形成倾向。有证据[20-22]显示，血栓前状态约占INCPH患者的30%～50%。临床以及组织学数据也表明，促血栓或高凝状态是INCPH形成的易感因素[23-24]。Sarin等[25]也认为，在西方国家，小的门静脉分支血栓是导致INCPH的主要病因。

3.2 发病机制 对于INCPH的发病机制，目前存在众多假说。Sarin和Kumar提出了统一假说论[25]，认为INCPH和肝外门静脉阻塞有着相同的发病机制，在年轻时发生在门静脉主干的血栓事件会导致肝外门静脉阻塞；随着年龄增长，在肝内门静脉中、小分支内反复发生的微血栓事件却会引起INCPH。另外，Schouten等[6]提出了一个二元理论，认为脾脏高血流以及肝内门静脉的阻塞在INCPH发病过程中起到了重要作用;在脾脏的血管内皮细胞中，内皮型一氧化氮合酶的含量增高，一氧化氮的诱导作用增强均导致脾窦扩张和脾静脉的血流增加，进而肝内的中、小门静脉分支发生梗阻，脾脏血流增加以及高血流动力学改变最终引起窦前性门静脉高压。此外，Sato等[26]提出了内皮细胞-间质转化理论(EndMT theory)，认为由于血管内皮细胞标志物CD34表达减少，而间质细胞标志物S100A4、α-SMA、COL1A1和pSmad2的表达增加，门静脉血管内皮细胞获得了纤维母细胞的功能。TGFβ1作为EndMT的有效诱导剂。经转化后，这些细胞合成的Ⅰ型胶原蛋白，最终导致闭塞性门静脉病和窦前性门静脉高压。

4 临床表现

INCPH患者的症状、体征与门静脉高压的严重程度密切相关[6,20]。在病变早期，患者可无门静脉高压的临床表现，随着病情进展，可出现静脉曲张甚至破裂出血、脾大以及肝功能异常等表现[20,27]。静脉曲张出血是其最常见的临床表现。不同于肝硬化患者，INCPH患者由于肝功能良好，对出血的耐受性较好，较少因静脉曲张出血死亡。有研究[20,28]表明，在确诊时未出现静脉曲张出血的患者中，首次内镜检查发现约75%存在不同程度的静脉曲张。Siramolpiwat等[20]研究发现，与肝硬化患者类似，INCPH患者1年内发展为小、大静脉曲张的概率分别是10%和13%，该研究还发现，有大静脉曲张并接受一级预防的患者，1年内发生首次出血的概率为9%;既往出现静脉曲张出血并接受二级预防的患者1年内再出血率为22%[20]。腹水的发生率可高达50%，而且静脉曲张出血或感染等因素可刺激腹水进展，但通常腹水通过小剂量的利尿剂即可得到控制[6,23]。脾大是INCPH的另一常见体征，超过95%的患者有脾大表现，巨脾可引起左上腹痛[5]。门静脉血栓也很常见，其发病率约为13%～46%[20-22]。有研究[20,29]发现，HIV感染和静脉曲张出血是发生门静脉血栓的独立危险因素。值得注意的是，大多数患者在确诊门静脉血栓时并无症状，所以在INCPH患者中筛查门静脉血栓尤为重要，但是目前尚无推荐的筛查频率及方法。肝性脑病较少发生，且常有诱因。肝肺综合征、肝肺高压以及肝细胞癌鲜有报道。

5 诊断

目前，对于INCPH的诊断尚无统一标准。在最新的2015年欧洲肝病学会肝脏血管病临床实践指南中推荐使用以下诊断标准[30]：(1)有门静脉高压的临床表现[满足脾肿大或脾功能亢进、食管静脉曲张、腹水(非恶性)、肝静脉压力梯度升高以及门静脉侧支循环形成等临床表现之一，但应注意脾大症状需再加另一门静脉高压表现方可];(2)肝活组织检查排除肝硬化；(3)排除引起肝硬化或非肝硬化门静脉高压的其他肝脏疾病：包括慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、遗传性血色素沉着症、Wilson病以及原发性硬化性胆管炎等；(4)排除引起非肝硬化门静脉高压的常见疾病，如先天性肝纤维化、结节病以及血吸虫病；(5)多普勒超声或CT扫描证实门静脉和肝静脉通畅。以上5点需全部满足方可诊断INCPH。此外，以下检查亦可为INCPH的诊断提供线索。

5.1 肝功能检查 INCPH患者的肝功能多正常，且黄疸表现十分罕见。在出现静脉曲张破裂出血或感染的情况下，这些患者的肝功能会出现短暂异常。贫血、白细胞减少和血小板减少常见于脾功能亢进[5]。

5.2 影像学检查 全面的肝脏影像学检查对于确诊INCPH是十分必要的。其目的包括两个方面，一方面确定门静脉高压的影像学表现，例如脾大、侧支循环形成或腹水；另一方面评估肝静脉以及门静脉-脾静脉-肠系膜静脉轴的通畅性[5]。多普勒超声为首选检查方法，INCPH患者的表现为大小和回声均正常，脾脏增大并可伴有Gamma-gandy小体；脾静脉-门静脉轴扩张并通畅。门静脉壁增厚>3 mm，并且其肝内分支光滑、规整；肝内的第二、三级门静脉分支可出现突然狭窄或中断，形成枯树征表现。脾指数以及门静脉血流升高[31-32]。自发分流可见于16%的患者[31]。在CT检查方面，Glatard等[33]报道肝内门静脉异常(不显影、管径缩小以及闭塞性血栓形成)，局灶结节样增生和灌注缺损是INCPH的特征性表现，有助于其与肝硬化的鉴别。在INCPH早期，MRI检查可发现与CT检查相似的门静脉高压表现，如脾大、腹部静脉曲张和扩张的门静脉；但却很难对晚期INCPH与肝硬化进行鉴别[34]。除此之外，对于肝脏硬度的研究[35-36]发现瞬时弹性成像在鉴别二者上有较大优势，INCPH患者肝脏的平均硬度是9.2 kPa，远小于肝硬化患者肝脏的平均硬度(>14 kPa),所以，对于肝脏硬度<14 kPa且伴有门静脉高压症状的患者，应考虑INCPH。

5.3 组织病理学检查 INCPH的病理表现根据分期不同而有所差异，主要是门静脉不同程度的阻塞、肝内门静脉的纤维化或硬化。(1)大体：肝脏表面可光滑或出现不同程度萎缩，质量较正常肝脏小；Nakanuma等[37]根据肝脏大体和影像学特点将其分为4期：Ⅰ期，整个肝脏及包膜下均无实质萎缩；Ⅱ期，肝包膜下实质萎缩但整体肝脏无萎缩；Ⅲ期，肝脏及包膜下实质均有萎缩；Ⅳ期，门静脉内出现阻塞性血栓。这些改变可能是由于肝内门静脉阻塞、肝脏血液灌注不足及肝实质细胞发生变性萎缩所致。(2)镜检:INCPH镜下组织病理学特点主要是一些非特异性表现，病变具有较大异致性，即同一肝脏不同位置的病变不同，且不同时期的病变也有差异。因此，Cazals-Hatem等[23]提出INCPH患者行肝穿刺活组织检查时，标本需满足以下3点：①穿刺组织长度>1 cm，至少包括5个及以上完整的汇管区；②汇管区及中央静脉的改变可以排除肝硬化；③2/3以上的汇管区存在异常的门静脉血管，异常的门静脉血管定义为门静脉硬化或平滑肌细胞增生所致的门静脉管腔狭窄或消失。国内外众多研究发现INCPH病理组织学特点主要有以下几点：①肝内门静脉的大小分支内膜增厚、平滑肌细胞增生所致的门静脉纤维化或硬化、门静脉狭窄甚至闭塞，因此国外学者根据其病理学特点命名为阻塞性门静脉血管病，这是INCPH最主要的组织病理改变；②肝实质、汇管区、肝血窦或窦周的纤维化，甚至可见不完全的纤维隔硬化形成；③部分肝细胞不同程度萎缩，可见结节状再生性增生形成；④肝小叶结构基本正常，较少见假小叶形成及肝细胞坏死，此与肝硬化不同；⑤门静脉压力增高后继发的肝内循环异常表现：门静脉不规则或显著扩张，肝血窦扩张等。上述INCPH病理改变主要是由门静脉小分支闭塞等原发病和血流动力学改变及微循环障碍所引起的继发性改变组成，所以不同患者和同一患者不同区域病变可不相同[4]。2015年最新的Baveno Ⅵ会议[38]，强调了肝穿刺活组织检查对于诊断INCPH的重要性，同时还提出了进行自身免疫、高凝等病因学筛查的建议。

6 治疗

对于INCPH的治疗，目前指南未给出明确意见，主要是根据肝硬化的治疗方案进行选择。治疗方案主要以下包括3个方面。

6.1 上消化道静脉曲张出血的预防与治疗 由于缺少研究INCPH患者静脉曲张出血预防及治疗的随机对照试验，目前对于这些患者的治疗尚无明确指南，所以，国外专家建议主要根据肝硬化治疗策略进行选择，无其他特殊治疗方法[6]。Siramolpiwat等[20]研究发现，应用参照肝硬化治疗方案的治疗策略，INCPH患者可获得良好的长期预后。总的来讲，非选择性β-受体阻滞剂和内镜下套扎术可用于静脉曲张出血的一、二级预防。对于急性静脉曲张出血患者，可早期使用血管活性药物、早期内镜控制出血、应用血液制品及预防性抗生素；对于急性静脉曲张出血控制失败者，经颈静脉肝内门体分流术可作为救命治疗的一线选择；对于能够引起INCPH的药物(例如硫唑嘌呤和去羟肌苷等)也要及时停用[5，39]。

6.2 抗凝治疗 国外一些学者提出抗凝治疗不但可以预防疾病进展还能保持门静脉通畅[22，40]。但是，鉴于上消化道出血是主要并发症以及血栓形成倾向在发病机制中的作用不明，抗凝治疗尚存在争议，一般不建议使用。只有在INCPH患者存在明确的高凝状态或门静脉血栓的情况下才考虑抗凝治疗[30]。

6.3 肝移植 尽管INCPH患者的肝功能良好，而且门静脉高压的相关并发症也较易控制，但也有一小部分患者需要肝移植治疗。目前，已有一些关于INCPH患者进行肝移植的报道[21-22,41]。肝移植的适应证是无法控制的门静脉高压症相关并发症和进行性肝衰竭[30，42]。INCPH患者行肝移植术后，预后良好且少见复发，但由于缺乏大样本数据支持，此结论还有待验证[6,42]。

7 预后

目前，对于INCPH患者的长期预后研究仍不充分。整体上来说，在相同条件下，INCPH患者的预后要好于肝硬化患者，这与INCPH患者良好的肝功能有关[43]。但是，仍有一小部分患者可进展至肝衰竭，并需要肝移植治疗。Schouten等[12]研究发现，INCPH患者的总体生存期以及无肝移植生存期均较低，5年生存期分别为78%和72%。但该研究同时发现，只有13%的患者死于肝脏相关疾病。此外，Siramolpiwat等[20]研究发现，INCPH患者无肝移植5年生存期高达86%。这两项研究均发现，腹水的出现预示着预后不良。值得注意的是，Siramolpiwat等还发现INCPH患者若出现免疫系统疾病或恶性肿瘤等肝外合并症，同样预示着预后不良。

8 小结

由于肝硬化是门静脉高压症的常见病因，所以INCPH常被误诊为肝硬化。随着近些年对INCPH研究的深入，INCPH的诊治也得到了重视。但是，对于病因、发病机制、自然病史、并发症以及预后的研究仍然较少；INCPH各治疗方法的有效性尚未经过系统地评估。在未来的临床科研工作中，大样本多中心的随机对照试验将为上述问题提供答案。中国医生也应加强对INCPH的认识，提高诊疗水平，将该疾病的危害控制在最小。

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引证本文：LIU HB,ZHANG BJ,LYU Y,et al.Research advances in idiopathic non-cirrhotic portal hypertension[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):348-353.(in Chinese)

刘海博，张博静，吕勇，等.特发性非肝硬化门静脉高压症的研究进展[J].临床肝胆病杂志,2017,33(2):348-353.

(本文编辑：王 莹)

Research advances in idiopathic non-cirrhotic portal hypertension

LIUHaibo,ZHANGBojing,LYUYong,etal.

(DepartmentofLiverDiseaseandDigestiveInterventionalRadiology,XijingHospitalofDigestiveDiseases,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

Idiopathic non-cirrhotic portal hypertension (INCPH) is a rare disease,which is characterized by portal hypertension in the liver and the absence of liver cirrhosis,other liver diseases,or portal or hepatic vein thrombosis.At present,the research on the etiology of INCPH mainly focuses on the aspects of immune system diseases,chronic infections,exposure to drugs or toxins,genetic predisposition,and prothrombotic conditions or hypercoagulability.The main features of the clinical manifestations of INCPH are portal hypertension,splenomegaly,and hypersplenism,while liver injury,ascites,and hepatic encephalopathy are rare.Currently,there are no clear diagnostic criteria for INCPH,and a diagnosis is often made by exclusion.As for the treatment of INCPH,the therapeutic method recommended in the latest Baveno VI consensus is to follow the current guidelines for the treatment of cirrhotic portal hypertension.Since the majority of INCPH patients have good liver function,they have better prognosis compared with the patients with liver cirrhosis,but some of them may still develop liver failure and need liver transplantation.

hypertension,portal; splenomegaly; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.033

2016-09-02；

2016-11-30。

刘海博(1988-)，男，主要从事特发性非肝硬化门静脉高压介入治疗的相关研究。

韩国宏，电子信箱：hangh@fmmu.edu.cn。

R575

A

1001-5256(2017)02-0348-06