七氟醚和丙泊酚对患者术后疼痛的影响及其镇痛机制研究进展

李冬(综述)，张晓庆(审校)

同济大学附属同济医院麻醉科，上海200065

七氟醚和丙泊酚对患者术后疼痛的影响及其镇痛机制研究进展

李冬(综述)，张晓庆(审校)

同济大学附属同济医院麻醉科，上海200065

术后疼痛(postoperative pain)是指手术后发生的急性疼痛，通常为伤害性疼痛，一般持续7 d以内，是临床上常见的和需要紧急处理的疼痛。它不仅给患者造成极大的痛苦，还可引起机体各个系统的病理生理改变，并导致一系列并发症，从而影响患者的预后。为了寻求一种更为优越的维持麻醉方式，很多学者将全凭静脉麻醉维持的主要药物丙泊酚(2，6－二异丙基苯酚，propofol)和吸入麻醉维持的主要药物七氟醚(氟甲基－六氟－异丙基醚，Sevoflurane)做了一系列的对比研究。而关于七氟醚吸入维持麻醉和丙泊酚静脉维持麻醉对全麻患者术后疼痛的影响如何，经过近10年的研究仍存在着一些分歧，现对其作一综述。

术后疼痛;丙泊酚;七氟醚;镇痛机制

七氟醚和丙泊酚作为两种麻醉维持的主要用药，最初一般均被认为只具有镇静作用，而不具备镇痛作用。由于吸入麻醉的广泛使用而引起对七氟醚的深入研究发现七氟醚兼具镇痛效果。近年由于新型静脉麻醉药物的问世和研究，以及静脉靶控输注(target controlled infusion，TCI)技术的发展，丙泊酚的全面研究也不断完善，而丙泊酚是否具有镇痛作用尚存争议［3，9］。关于七氟醚吸入和丙泊酚静脉维持麻醉对全麻患者术后疼痛影响的研究结果尚无明确结论。因此有必要对之前的研究文献回顾，进行综述。

1 七氟醚和丙泊酚维持麻醉对患者术后疼痛的影响

早期的一项对比丙泊酚和七氟醚对患者术后恶心呕吐的临床研究中疼痛作为一个次要观察指标被记录和分析，结果发现丙泊酚与七氟醚维持麻醉相比患者术后疼痛减轻［1］。Cheng等［2］在其研究中也得出相同结论:在80例开腹子宫切除手术中丙泊酚维持麻醉的患者在术后第1天疼痛评分和患者自控消耗的吗啡量显著低于七氟醚维持麻醉的患者。

Chan等［3］在对1 282例行肝脏手术患者的回顾性分析研究中，对比了95例术中使用七氟醚吸入麻醉维持和95例丙泊酚静脉维持患者术后疼痛评分和阿片类药物消耗量的差异。在静息疼痛评分中两组无明显差别;但在前两天的咳嗽评分中，使用丙泊酚全凭静脉麻醉维持组要比七氟醚吸入麻醉维持组评分低，差异有统计学意义，在第3天两组无明显差别;每日消耗吗啡量和3日消耗吗啡总量，丙泊酚组均小于七氟醚组。另外一项前瞻性的随机双盲试验［4］以80例开腹全子宫切除术的患者为研究对象，结果发现丙泊酚对比七氟醚维持麻醉可以减轻术后早期的急性疼痛。在术后的前4 h的疼痛评分中，无论是静息评分还是运动评分，丙泊酚组均低于七氟醚组。其他学者的几个研究也得出一致结论［5-6］。在一个儿童疝修补术的研究中，丙泊酚也显示出与降低患者术后疼痛的发生率相关［7］。关于术后慢性疼痛的研究中也发现，和丙泊酚维持麻醉组相比七氟醚组患者更易发生术后慢性疼痛［8］。

然而，也有一些研究却得出不一致的结论。Fassoulaki等［9］在他的研究中发现丙泊酚麻醉维持和七氟醚麻醉维持对患者术后吗啡消耗量和第2、4、8、24 h疼痛评分无明显差异。Oritiz等［10］的对腹腔镜胆囊切除术的患者术后疼痛的研究结果显示与异氟醚、七氟醚比较，丙泊酚麻醉并不能减轻患者术后疼痛。Pokkinen等［11］对腹腔镜下子宫切除患者研究中发现丙泊酚和七氟醚麻醉维持对患者术后羟考酮的需求量和疼痛强度相当。

对这些研究进行对比分析后可以发现，造成这些结论相互矛盾的可能原因有三。首先，在研究对象选择方面的差异。认为丙泊酚优于七氟醚的临床试验多是选择的开腹手术:比如Cheng等［2］及Ogurlu等［4］选择的都是行开腹全子宫切除患者; Chan等［3］选择的是行肝叶切除手术患者;而发现丙泊酚和七氟醚无明显差别的试验大多选择的是腔镜手术:如Oritiz等［10］选择的是腹腔镜下胆囊切除术，Pokkinen等［11］选择的是腹腔镜下子宫切除术。不同的手术部位和手术方式可能影响着术后疼痛的强度、持续时间和疼痛峰值出现时间。腹腔镜手术作为一种微创手术，其术后疼痛比开腹手术减轻，加上完善的术后镇痛就更难比较出丙泊酚组和七氟醚组之间的差异。其次，术中镇痛药的选择不同。大部分试验术中维持镇痛药选择芬太尼，而少数试验选择瑞芬太尼维持。瑞芬太尼造成患者术后痛觉过敏和爆发性疼痛可能对试验结果造成一定的干扰。最后，关于术后疼痛管理和消耗止痛药的类型选择多样。大多术后患者自控镇痛(patient controlled analgesia，PCA)选择吗啡，而Ogurlu的试验未使用PCA，Pokkinen试验中PCA药物为羟考酮，紧急镇痛用药也各不相同，有哌替啶、曲马多、双氯芬酸钠、羟考酮等，这些都给统计对比术后需要镇痛药的量带来干扰。其他还有一些试验设计中的细节不同:如疼痛评估方法、数据采集时间点、是否做术前焦虑评分排除焦虑患者、术中麻醉维持深度、术后切口是否局麻浸润、患者对PCA使用的认知情况等等，这些都是造成研究结果相互矛盾的可能原因。

2 七氟醚的镇痛机制研究

近年来，许多离体研究结果显示，七氟醚的镇痛作用机制涉及细胞膜、多种受体、离子通道及神经递质，但确切机制远未阐明。大量的研究表明其可能与N－甲基－D-天门冬氨酸(NMDA)受体、甘氨酸(GlyR)受体和神经元烟碱受体(nnAChRs)关系较紧密。

2．1 NMDA受体

NMDA受体是中枢神经系统内重要的兴奋性氨基酸受体，多项研究提示NMDA受体参与了脊髓疼痛信息的调节过程［12-13］。Sumikura等［14］研究发现大鼠鞘内注射NMDA受体的拮抗剂AP5 10 mg能使七氟醚的肺泡气最低有效浓度(minimum alveolar concentration，MAC)下降25．8%(P＜0．01)。另一项研究在鞘内注射NMDA受体的拮抗剂MK801能使异氟醚的MAC下降约65%(P＜0．001)，并且发现MAC下降的程度与脊髓中MK801的浓度呈正相关［15］。在一项动物行为学试验研究中也发现，NMDA鞘内注射可剂量依赖性的降低七氟醚和异氟醚镇痛小鼠的热板法痛阈(pain threshold inhotplatetest，HPPT)和增加醋酸扭体反应次数，较大剂量甚至可以完全拮抗吸入麻醉药的镇痛作用［16］。这些研究提示脊髓的NMDA受体是吸入麻醉药镇痛作用的重要靶位。

Masaki等［17］在大鼠侧脑室注射NMDA受体拮抗剂D-AP5也能够明显减少七氟醚的MAC(P＜0．05)。提示高位中枢的NMDA受体也可能参与了七氟醚镇痛作用的调制过程。

2．2 甘氨酸受体

甘氨酸受体(glycine receptor，GlyR)是中枢神经系统中的重要抑制性离子通道受体。GlyR激活引起的Cl－内流可使突触后膜超极化，神经元兴奋性降低，而大多数吸入麻醉药和静脉麻醉药都对GlyR有一定的调节作用。许多离体实验已证实，GlyR在吸入麻醉药的作用中起重要的作用，大多数吸入麻醉药都能够增强GlyR的功能［18］。士的宁(strychnine，Stry)是GlyR特异的竞争性拮抗剂，陈龚等［19］的研究，在小鼠热板实验中鞘内注射Stry可使吸入麻醉药七氟醚、异氟醚镇痛小鼠的热板法痛阈(HPPT)明显降低。Cheng等［18］发现异氟醚、恩氟醚等对GlyR介导的微小抑制性突触后电流(m IPSC)都有增强作用，鞘内给予甘氨酸受体拮抗剂Stry能增大异氟烷的MAC，且这种作用具有封顶效应，最多可增大异氟烷的MAC值达47%。这些提示脊髓GlyR可能是吸入麻醉药七氟醚和异氟醚镇痛作用的重要靶位。

2．3 神经元烟碱受体

神经元烟碱受体(neuronal nicotinic acetylcholine receptors，nnAChRs)分布于中枢和外周神经系统，包括多种亚型，具有广泛的生理作用，近年来许多研究表明全身麻醉药的镇痛作用与nnAChRs有密切的关系。闫肃等［20］在nnAChRs与异氟醚、七氟醚催眠和镇痛作用的关系研究中发现，侧脑室注射烟碱能够剂量依赖性地缩短异氟醚、七氟醚催眠小鼠的睡眠时间(ST)，大剂量(40μg)时表现出较强的拮抗作用;在热板法中，鞘内注射烟碱能剂量依赖性地降低异氟醚、七氟醚镇痛小鼠的HPPT;但在扭体法中鞘内注射烟碱对扭体次数却无明显影响。这表明nnAChRs是异氟醚、七氟醚催眠作用的重要靶位，也是异氟醚、七氟醚抗热刺激伤害的重要靶位，但与其抗化学内脏痛作用关系不大。

看花却忆去年事，空堂听履声登登。 鼠姑万朵香烂漫，文梓双干阴清澄。 重寻古寺饯残暑，低葵疏蓼秋花凝。 惟有青松与红杏，摩挲画卷情难胜。 倚树老人捻须笑，龛中岁月传千灯。 吾侪衣鉢今有托，藉湜幸免韩门憎。 壮游山水我更羡，秀语寒饿人将惩。 闍黎有意工阅客，展卷苦道题名曾。[11]

此外，有实验表明脊髓的AMPA受体(谷氨酸受体的一种亚型)也可能与七氟醚的镇痛作用有关［21］。

虽然目前大部分研究都认为七氟醚的镇痛效应是通过脊髓产生的，但是不能排除大脑在镇痛机制中的作用。吸入麻醉药物不仅能够促进血浆内阿片肽含量增加，同时对脑组织内源性阿片肽的释放也有调节作用。脑组织局部微透析技术以及放免分析方法都发现多种吸入麻醉药物在不同脑区对多种内源性阿片肽释放发挥不同的调节作用，这种现象与吸入麻醉药物的抗伤害感受作用关系密切。

3 丙泊酚的镇痛机制研究

目前的研究主要认为丙泊酚的可能镇痛机制主要与γ－氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)受体、NMDA受体、阿片类受体等有关。丙泊酚亦可抑制大鼠脊髓背角的伤害性刺激信号的传递，明显减少脊髓背角神经元对伤害性和非伤害性刺激的感受范围，直接通过脊髓产生镇痛作用［22］。

3．1 GABA受体

GABA受体是中枢神经系统中最重要的抑制性递质。GABA受体分为GABAA、GABAB、GABAC3种亚型，其中GABAA亚型与麻醉的关系最为密切。丙泊酚的作用机制非常复杂，一般认为GABAA受体是其主要作用靶位之一。丙泊酚可以增强GABA介导的单离子通道和全细胞电流，也可以不依赖于GABA而直接激活GABAA受体。

丙泊酚在脊髓水平发挥镇痛作用可能是由于丙泊酚占据GABAA受体的位点，直接激活GABAA受体，加强其抑制性效应［23］。印防己毒素和荷包牡丹碱为经典的GABAA受体拮抗剂，印防己毒素阻断GABA激活的Cl－通道，而荷包牡丹碱通过与GABA竞争结合部位拮抗

3．2 NMDA受体

NMDA受体抑制也与丙泊酚镇痛作用有关［25］。NMDA激动剂可有效拮抗丙泊酚的抗伤害刺激反应，而丙泊酚具有抗NMDA作用，可呈浓度依赖性抑制突触前兴奋性氨基酸谷氨酸的释放，通过脊髓NMDA受体作用产生抗伤害刺激反应。丙泊酚通过抑制NMDA受体，降低兴奋性突触传递，或通过调节脊髓背角神经元的NMDA受体活性，抑制脊髓易化状态等途径阻滞伤害性感受传递。

3．3 阿片类受体

阿片受体(opioid receptor)属于G蛋白耦联受体，吗啡等镇痛药的镇痛作用即是通过激动阿片受体(主要是μ受体)所致。纳洛酮为纯阿片受体拮抗剂，对μ、κ、δ阿片受体均有拮抗作用。腹腔注射纳洛酮后，丙泊酚对小鼠尾部的镇痛作用可被抑制，而对小鼠颈部的镇痛作用没有影响［24］。这提示丙泊酚的镇痛作用有脊髓的阿片受体的参与，而与中枢阿片受体无关。由于丙泊酚不直接与脊髓δ阿片受体结合，但可引起内源性阿片肽的释放，而内源性阿片肽与脊髓δ阿片受体结合，从而间接增强阿片受体活性，产生镇痛作用［24］。因此，内源性阿片受体在丙泊酚的镇痛作用中起了重要的作用。丙泊酚可能通过中枢阿片受体使内源性阿片释放或增加释放，后者进而与脊髓δ阿片受体结合而产生镇痛效应。

此外，有研究发现丙泊酚可以直接作用脊髓中间神经元和前角运动神经元，通过抑制与疼痛信息传递和调控有关的脊髓背角FLI(Fos免疫阳性)神经元的活动，阻止疼痛信息在脊髓内传导，从而产生镇痛作用［26］。

丙泊酚的全麻作用机制复杂，其镇痛机制也同样复杂。除了其在脊髓部位的作用外，一项通过志愿者的脑功能磁共振成像(fMRI)的研究发现［27］，在丙泊酚浅镇静时(BIS=80～60)，可促进机械性疼痛刺激时扣带回、丘脑、小脑的明显激活。这与芬太尼类似，通过特异性激活扣带回而干扰机械性刺激作用的脑区，发挥镇痛作用;丘脑的激活也可能参与丙泊酚对疼痛的调节。丙泊酚深镇静时(BIS= 60～40)，可促进机械性刺激时小脑的激活。推测丙泊酚可能通过增加内源性阿片肽的释放，与小脑的阿片受体结合，间接发挥镇痛作用。这提供了丙泊酚具有发挥镇痛作用的中枢基础，并且推测不同浓度的丙泊酚中枢作用机制可能不同。

综上，脊髓背角是丙泊酚镇痛作用的重要部位，GABAA受体是其脊髓作用最重要的靶点，其次还有NMDA受体和阿片类受体等。丙泊酚的中枢镇痛作用与扣带回、丘脑、小脑等有关。而七氟醚的镇痛机制主要与NMDA受体、GlyR受体和nnAChRs等有关。由于人体中枢神经系统结构和功能复杂，其确切机制仍有待进一步研究。

在临床研究方面，七氟醚和丙泊酚维持麻醉对患者术后疼痛的影响虽未定论，但伴随着对其镇痛机制的研究，多中心、大样本的临床试验也已经开展，越来越多的研究表明相对于七氟醚吸入维持麻醉，使用丙泊酚静脉维持可以减轻患者的术后疼痛。这有可能成为丙泊酚静脉麻醉新的一大优势，从而促进丙泊酚静脉麻醉更为广泛的应用。

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Research progress on effects of sevoflurane and propofol anesthesia on postoperative pain and related analgesic mechanisms

LIDong，ZHANG Xiaoqing
Department of Anesthesiology，Tongji Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai200065，China

Postoperative pain is an acute pain occurring after operation，usually as a nociceptive pain and lasting no more than seven days，and is a common clinical syptom that needs urgent treatment．It not only hurts patients，but also causes pathological and physiological changes in various systems of the body and leads to a series of complications，thus affecting prognosis．In order to find a superior maintenance of anesthesia，a lot of researchers have compared between propofol(a main intravenous sedative-hypnotic agent)and sevoflurane(a main inhaled anesthetics)．A fter nearly a decade of research，disagreements still existover the effect of sevoflurane inhalation formaintenance of anesthesia versus propofol intravenous anesthesia on postoperative pain．In this article，Published literatures were reviewed in this field，in an attempt to reveal possible underlying reasons．

Postoperative pain;Propofol;Sevoflurane;Analgesicmechanism

R614．2

A

2095-378X(2017)02-0128-05

10．3969/j．issn．2095-378X．2017．02．017

2017－02－21)

李冬(1989—)，男，在读硕士研究生，从事临床麻醉

张晓庆，电子信箱:xq_820175@163．com