难治性抑郁症的发生的危险因素研究进展

赵青枫，王海明，马 莉，鲍天昊

（云南省精神病医院，云南 昆明 650224）

·综 述·

难治性抑郁症的发生的危险因素研究进展

赵青枫，王海明，马 莉，鲍天昊

（云南省精神病医院，云南 昆明 650224）

难治性抑郁症；危险因素

业界对难治性抑郁症的范畴是指符合抑郁症的诊断而同时对两种及两种以上的抗抑郁药物（非同一作用机制）应答不佳即定义为难治性抑郁症（TRD）。

2003年北京安定医院对该地区15岁以上人群进行抑郁症的流行病学研究，发现该地区抑郁症患者终生患病率为6.87%，时点患病率为3.31%。WHO的全球疾病负担调查分析了1990年、并预测了2020年各国疾病负担，该研究发现1990年全球疾病负担中抑郁症排第五位，全球精神疾病负担中抑郁症及自杀高居榜首。该研究预测从1990年至2020年中国精神疾病负担从14.2%增至15.5%，自杀与自伤从18.1%升至20.2%[1]。抑郁症患者经系统抗抑郁治疗后仍是有30%的患者达不到好转[2]，转为难治性抑郁症（TRD）。

1 临床易感因危险因素

抑郁症患者的阳性家族史、早年发病等均可使抑郁病程慢性化，导致治疗的抵抗，从而形成TRD。2008年任列研究表明难治性抑郁组患者精神疾病家族史阳性率显著高于非难治性抑郁组患者[3]。

2012年彭江发[4]等人的研究也提示年龄越大的人越易患TRD。其得出这样研究结果的原因是，随着患者年龄逐渐增长，挫折性生活事件经历增多，各脏器功能逐渐减低，同时容易合并其他躯体疾病，尤其是脑梗死、脑出血、阿尔茨海默氏病等脑器质性疾病，而这些因素共同促进了患者的情感障碍发生发展。

抑郁症状反复多次发作也是导致TRD的危险因素，林涛等人对首发抑郁症患者的磁共振研究中发现，多数抑郁症患者无海马体积的缩小。但反复发作的抑郁症患者磁共振检查中存在海马萎缩，海马的萎缩可产生记忆、情感及行为障碍从而形成难治性抑郁症[5]。

2 生物学危险因素

包括神经递质表达水平的改变及易感基因及其他一些危险因素

2.1 神经内分泌作用

2.1.1 下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）轴功能发挥异常

我们已经知道抑郁症的发生与中枢神经递质5-HT、去甲肾上腺素及其受体功能低下紧密相关。2014年张文蔚等人的一项研究提示相比较普通抑郁症患者，难治性抑郁症患者血浆单胺类递质5-HT和代谢产物5-HIAA浓度水平较低[6]。

2.1.2 下丘脑-垂体-甲状腺轴功能减退学说

该学说由Whybrow等于1981年提出，认为甲状腺功能减低可能与抑郁症有关。2014一项研究表明年难治性抑郁症患者有54.2%出现甲状腺激素水平的异常，主要表现为血清T3下降[6]。印海翔、钮伟芳的研究[7]表明难治性抑郁症患者有56.7%出现甲状腺激素水平的异常，主要表现为TSH上升、T3下降、T4下降、FT4下降。故在TRD患者中使用抗抑郁剂同时联合使用小剂量左甲状腺素可使症状得到缓解。

2.1.3 褪黑素

是由松果体合成并分泌的一类激素，有研究表明，褪黑素在罹患抑郁症患者的血液中浓度较非发病人群明显降低，这种变化随抑郁症的严重程度越加明显，呈负相关变化趋势，针对这一靶点，开发出的新药阿戈美拉汀其抗抑郁作用的机制就是抑制褪黑素分泌的降低[8]。

2..1.4 下丘脑-垂体-性腺（Hypothalamic-pituitar y-gonadal，HPG）轴功能异常

有研究表明[9]，雌激素在治疗更年期妇女抑郁症的过程中可以发挥显著的辅助治疗作用，进一步说明雌激素水平的下降可能与抑郁症的发病机制有关，而升高雌激素后有可能促进相关抗抑郁药物药效的发挥进而缓解相关症状。故HPG轴异常情况未得以改善是造成抑郁治疗困难的另一原因。

2.2 易感基因

抑郁的发生具有重要的遗传基础，随着分子生物学的发展，对抑郁症研究已经深入到基因水平。遗传基因可解释抑郁24%～55%的患者发展成为TRD（Rice，Harold，& Thapar，2002）。

2.2.1 单胺氧化酶A（Monoamine oxidase A，MAOA）基因

近年来单胺氧化酶A（Monoamine oxidase A，MAOA）基因逐渐成为抑郁症发病机制相关研究的热点分子之一，该基因的作用十分广泛，其与多巴胺（Dopamine，DA）、去甲肾上腺素（Noradrenaline NE）、5-羟色胺（5-hydroxy-tryptamine，5-HT）等神经递质的代谢有着十分重要的调节关系。回顾既有相关文献[10-11]我们发现目前高活性MAOA等位基因是抑郁的风险因素的假设越来越被人们所重视。MAOA等位基因与高水平抑郁间的直接关联，MAOA及其等位基因可转录高活性的MAOA酶，进而进一步促进巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺的降解，故而MAOA也应是个体抑郁症的高风险因素。

2.2.2 cAMP反应元件蛋白

cAMP反应元件蛋白（cAMP-response element binding protein CREB）是一种一种调节基因转录的蛋白质，是DNA转录因子之一，目前确定其相关结构有10种之多，在动物模型中CREB对记忆、情感及认知发挥了重要作用。郭俊慧[12]等深入研究了了CREB1基因多态性与抑郁症患者认知功能障碍的关系。CREB1基因型对重性抑郁症患者认知功能（Stroop神经心理测验，言语流畅性和即时记忆成绩这三方面）的影响加重了患者抑郁的症状，进而促进了TRD的发生。故个体基因易感性成为抑郁症患者发展成TRD的重要危险因素。

2.3 其他一些危险因素

有研究发现血清BDNF水平与非自杀型抑郁症呈显著负相关，即抑郁症状越重，血清BDNF水平越低[13]。

3 社会心理因素

3.1 应激因素

抑郁症患者在首次发病时多数都伴有些诱发因素，而在TRD患者中应激性生活事件出现频率更高。临床上可观察到长期持续的负性生活事件或低应激水平状态使抑郁症患者症状难以缓解或不能很好的消除。应激因素使症状迁延不愈致使患者成为TRD。在2011年万好、吴爱勤[14]对各30例TDR及非TRD及正常人群的研究中表明，TRD 组负性事件总分显著高于非TRD 组和正常对照组。提示负性事件及应激因素是难治性抑郁症的重要危险因素之一。

3.2 人格特征

临床观察到抑郁症患者其自身问题也不能忽视，如性格缺陷，包括自我中心，神经症人格、情绪欠稳、内向型性格，同时伴有疑病及癔症性格，尤其老年患者不能很好的识别自己的情绪，其情感与处理应激状态的反应多通过躯体化形式来表达，由于各方面知识的缺乏和成长经历，其对疾病的发生和转归无法进行客观真实的认识和理解，进而对生活重大事件（应激事件）往往采取比较原始和幼稚的心理防御机制[15]。故而性格基础的欠缺和防御方式的不成熟也是导致TRD的内在因素之一。而2010年吕梦涵[16]的一项研究提示难治性抑郁症患者的与抑郁相关的MMPI（明尼苏达多项人格检查）临床量表评分较非TRD患者显著升高，这进一步说明抑郁人格可能是TRD的危险因素之一，也表明抑郁人格促进抑郁情绪的加重，防御机制不完善，自我中心，自私并且幼稚，对躯体状况担忧过度，进而更容易在生活应激事件的基础上出现躯体化障碍，这种躯体化障碍往往伴有异常行为以及焦虑和强迫思维。因难治性抑郁症患者有其独特的人格特征，在临床治疗上应加强心理行为干预，重视人格重塑疗法。

3.3 社会支持系统的缺乏

对应激反应的缓冲得益于良好的社会支持系统，它同时促进个人对负性生活事件的应对策略，促进个体与应激环境的协调，保持良好心态利于疾病康复。Wade等[17]发现，社会支持度差，人际关系差明显促进抑郁症的发生，人际交往困难是促进抑郁症慢性化的原因之一，而严重的社交问题、较少的社会支持更易促进TRD患者的应激环境适应障碍以及情绪障碍。彭江发[4]等人研究表明社会支持评定量表分的OR值明显升高，说明社会支持是难治性抑郁症的高危因素之一，说明社会支持性越差，尤其是需要社会支持时却得不到社会支持的患者越容易发展成TRD。

4 展 望

综上所述，难治性抑郁症的危险因素非常复杂，其生物、心理、社会多个方面，仅从单一因素进行研究往往不能得到对整体现象的圆满解释，故多考虑TRD是多种因素共同作用的结果。目前关于难治性抑郁症的危险因素研究已经取得了重大进展，特别是对抑郁症易感基因方面的研究对我们了解抑郁症的病因提供了更多线索，但是在其细节方面需在多个水平上进行更系统及详细的论证。在社会心理因素方面的研究使临床医生在治疗TRD时不仅仅考虑单一使用抗抑郁药物，同时也注重对心理方面进行干预，可以预期将来能够发现更多与TRD关联性更大、更多的危险因素，使临床医生能够针对这些危险因素采取更多手段及方法治疗抑郁患者，减轻患者痛苦、降低家人及社会负担。

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R749.4

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ISSN.2095-8242.2017.066.13049.03

吴玲丽