加味真武汤在慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变中的应用

李晓霞

【摘 要】 目的：观察加味真武汤在慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的临床应用效果。方法：将心肾虚损，水火逆乱的慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变患者180例随机分成经方组、激素组和基础治疗组各60例，4周为1个疗程，3个疗程后判定疗效。观察治疗前后症状、体征、心功能、甲状腺功能等的变化情况。结果：经方组总有效率为96.67%，优于激素组的86.67%、基础治疗组的73.33%（P<0.05）；治疗后经方组、激素组和基础治疗组血浆BNP水平均有明显下降，但经方组优于激素组、基础治疗组（P<0.05）；心室重构指标亦有统计学差异（P<0.05）；经方组、激素组及基础治疗组治疗后总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、游离甲状腺原氨酸（FT3）较治疗前升高，但经方组、激素组TT3、FT3升高程度较基础治疗组明显（P<0.05），经方组与激素组升高程度无统计学差异（P>0.05）。结论：加味真武汤治疗慢性心力衰竭的临床疗效显著，可明显提高甲状腺激素TT3、FT3水平。

【关键词】 慢性心力衰竭；甲状腺激素；加味真武汤

【中图分类号】R541.6+1 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2017）03-0092-05

Application of Zhenwu Decoction in Chronic Heart Failure with the Change of Thyroid Hormones

LI Xiaoxia

Yuexiu District Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510030，China

Abstract：Objective observe the clinical application of Zhenwu decoction in chronic heart failure with the thyroid hormone change. Methods 180 patients with chronic heart failure and thyroid hormone changes were randomly divided into three groups：classical prescription，hormone and foundation treatment group（each 60 cases， 4 weeks for a period of treatment），after 3 course to judge curative effect. Symptoms and signs were observed before and after treatment， heart function， the change of thyroid function， etc. Results The total effective rate of classical prescription group was 96.67% which was better than the hormone group and the foundation treatment group（P<0.05）； After treatment by the classical prescription group， hormone and foundation treatment group plasma BNP levels were significantly decreased， but the classical prescription group is better than the hormone and foundation treatment group （P<0.05）； Ventricular remodeling indicators also have significant difference （P<0.05）；the classical prescription group， hormone and basic treatment group after treatment the total three iodine thyroid original thyroid original glycine （TT3）， free amino acid （FT3） was higher， the but the classical prescription group， hormone TT3， degree of FT3 rise significantly in the foundation treatment group（P<0.05）， the party group and the hormone elevated degree has no obvious difference （P>0.05）. Conclusion Zhenwu decoction have significantly curative effect treatment to chronic heart failure，and could improve the level of TT3，FT3.

Keywords：Chronic Heart Failure；Thyroid Hormone；Zhenwu Decoction

心臟是甲状腺激素的重要靶器官之一，甲状腺激素的异常可导致心力衰竭，同时心力衰竭亦可引起甲状腺激素水平的变化[1-4]。而在心力衰竭患者中，促甲状腺激素水平仅轻度升高，心力衰竭的进展及预后也较促甲状腺激素水平正常患者差[5]。而甲状腺激素替代治疗则可逆转心力衰竭的结构和功能改变[6-7]，但甲状腺激素可以使心率增快、心肌耗氧量增加。因此，中医药双向调节的优点就突显出来了。“心衰”在临床上见于多种疾病，历代医家少有专书进行论述。只有《伤寒论》中的部分论述与现代的“心衰”症状及体征十分接近，有理、有法、有方、有药，为后世临床对症治疗创造了积极条件。谈远良氏认为，仲景在《伤寒论》中心肾合论，统称为少阴，并从病证、治疗上体现了心肾二者的密切关系，形成了较为系统的“心肾相关”思想，通过与现代医学有关“心衰”发生发展机理认识的比较，认为《伤寒论》少阴病中“心肾相关”的理论体现了心肾虚损、水火逆乱是“心衰”的主要病理[8]。目前针对“心衰”中医分型、治疗方法甚多，难以统一，近年慢性心力衰竭合并甲状腺激素水平的变化越来越引起重视，但中西医治疗研究尚少，故寻找一个切实有效的中医切入点提高心衰疗效尤为重要。笔者应用加味真武汤治疗慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年12月至2016年6月广州市越秀区中医医院门诊及住院治疗的慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变患者180例，其中男性108例，女性72例；年龄40～80岁，平均年龄（60±8）岁；心功能Ⅱ～Ⅳ级（NYHA心功能分级）；冠心病96例，扩张性心肌病54例，高血压性心脏病30例。两组性别、年龄、病程等一般资料经统计学处理，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的诊断标准参照Frmainghma的“慢性心力衰竭”的诊断标准[9]及2008年欧洲心脏病学会（ESC）《急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[10]，依据NHYA分级标准[11]评价心功能分级（Ⅱ～Ⅳ级）；伴有甲状腺激素改变的表现，即FT3偏低，FT4正常或偏低，TSH正常或偏高。按《中药新药临床研究指导原则》[12]慢性心力衰竭标准，观察符合慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变西医诊断标准的患者症状、体征、舌象、脉象。中医辨证为心肾虚损，水火逆乱。辨证标准：主症：心悸、气喘、气短、浮肿、咳嗽、咯痰、乏力；次症：胸闷（痛）、腹胀、畏寒、尿少、苔薄而白、脉细而弱。凡具备二项主症，一项次症或一项主症，三项次症者属本症。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：符合上述诊断标准的患者；年龄在40～80岁之间，性别不限，病程6个月以上；合并症的各项参数要相近，如高血压患者收缩压在（140±10）mmHg，舒张压（85±5）mmHg范围内，糖尿病患者空腹血糖要控制在正常高限（130±10）mg/dl；知情同意。

排除标准：引起乏力的其它疾病如低钾血症、恶性肿瘤；由肝、肾等重要脏器功能衰竭导致心力衰竭；妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对多种药物过敏者；合并有肝、肾及包括甲状腺功能亢进症在内的内分泌系统、造血系统等严重原发性疾病；有精神异常及不愿合作者；凡能增加病死率的因素：如心源性休克、严重室性心律失常、完全性房室传导阻滞，梗阻型心肌病、缩窄性心包炎、心包填塞，肺栓塞等。

1.4 治疗方法

1.4.1 基础治疗 治疗原发病，去除诱发因素，休息，限制水盐摄入量，吸氧，选择性给予硝酸酯类、血管紧张素受体（Ⅱ）拮抗剂或ACEI、β受体阻滞剂、强心、利尿、扩血管、醛固酮拮抗剂、调脂、抗凝或抗血小板制剂等综合治疗；纠正水电解质紊乱和酸碱平衡失调；有感染者选用敏感抗生素等药物联合治疗，必要时使用多巴胺或多巴酚丁胺。

1.4.2 分组治疗 基础治疗组：予以基础治疗，总疗程3个月。

激素组：在基础治疗的同时，加服左甲状腺素钠片（优甲乐，L-T4，德国默克公司生产，H20140051，50μg）12.5～25μg/d，1个月为1个疗程，待心功能明显改善后减至小剂量12.5μg/d维持，并定期复查甲状腺功能，保持TSH、总T4（TT4）、FT4在正常范围。总疗程为3个月。

经方组：治法以补益心肾、调济水火为主，在基础治疗的同时，加服加味真武汤（桂枝15g，熟附子25g（先煎），茯苓25g，白芍15g，甘草20g，白术30g，生姜15g），用法：500mL水煎成150mL液体，每日1剂。总疗程为3个月。

1.5 观察指标 所有患者于治疗前、治疗后行以下指标检测。

1.5.1 心功能指标 心脏彩色多普勒超声二维超声心电图的变化，测量指标包括LVEF、LVIDd、LVIDs值；BNP测定。

1.5.2 甲状腺功能 进行FT4、FT3、TT4、TT3、TSH测定。血浆脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP），左室舒末内径（LVIDd），左室缩末内径（LVIDs），左室射血分数（LVEF）。

1.6 疗效标准 从症状、体征、心功能、甲状腺功能四方面记录分析。其中以心功能指标为主要疗效指标。参照《中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则》（2002年版），按NYHA心功能分级标准[11]：日常活动量不受限制的为I级；体力活动轻度受限为Ⅱ级；体力活动明显受限为Ⅲ级休息状态下也有心力衰竭症状的为Ⅳ级。①临床近期治愈：心功能纠正至I级，症状体征基本消失，各项检查基本正常；②显效：心功能提高Ⅱ级以上而未达到I级，症状体征及各项检查明显改善；③有效：心功能提高Ⅰ级，而未达到Ⅱ级，症状体征及各项检查有所改善；④无效：心功能无明显变化或加重死亡。

1.7 统计学方法 采用SPSS 10.0软件进行数据分析。计量资料采用均数加减标准差（x[TX-*3]±s）表示，组内比较采用成对数据均数比较的t检验，组间比较采用两样本均数比较的t检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床疗效比较 经方组总有效率为96.67%，基础治疗组总有效率为73.33%，激素组总有效率86.67%，经方组总有效率优于基础治疗组和激素组，差异有统计学意义（P<0.05）。说明经方治疗对改善慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的临床症状有更好的疗效。

2.2 3组治疗前后甲状腺激素水平比较 经方组、激素组及基础治疗组治疗后总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、游离甲状腺原氨酸（FT3）较治疗前升高，但经方组、激素组TT3、FT3升高程度较基础治疗组更明显（P<0.05），经方组与激素组升高程度无统计学差异（P>0.05）。提示经方治疗对慢性心力衰竭患者甲状腺激素水平有良好的调控作用，优于基础治疗。

2.3 3组治疗前后血浆BNP水平变化，心室重构指标比较 治疗后经方组、激素组和基础治疗组血浆BNP水平均有明显下降，但经方组优于激素组、基础治疗组（P<0.05）；心室重构指标亦有统计学差异（P<0.05）。提示经方治疗对慢性心力衰竭患者的心功能具有较好的改善作用，療效优于激素替代、基础治疗。

3 讨论

甲状腺功能减退与心衰发生机制可能与下列因素有关：①心功能不全患者的白细胞介素1（IL-1）和IL-6、肿瘤坏死因子（TNF-α）水平升高，而三者均抑制人甲状腺细胞T3的分泌[13-14]，并可抑制T4脱碘为T3[15]。②慢性心功能不全患者机体处于慢性应激状态，下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统激活，皮质醇合成和释放增加，使TSH对促甲状腺素释放激素的反应性下降，并进一步抑制外周组织将T4转化成T3[13]。③ 慢性心功能不全患者常存在营养不良，血浆甲状腺素结合蛋白（TBG）减少，引起T3、T4降低。④重症患者甲状腺激素受体密度明显增加，对T3亲和力增加而致T3水平下降。⑤慢性心功能不全患者I型脱碘酶及其辅助因子谷胱甘肽活性降低，使T3生成减少[16]。

1995年有学者发现在一些严重的非甲状腺疾病患者中，循環血浆中甲状腺激素水平降低，而TSH正常，提出新概念，称之为正常甲状腺功能病态综合征（ESS）[17]，近年来有报道CHF患者血浆甲状腺激素改变表现：T3降低，rT4下降或正常，反三碘甲状腺原氨酸（rT3）显著升高，TSH正常[18]。CHF患者导致ESS的机制可能有：①应激状态可使儿茶酚胺、糖皮质激素和皮质醇分泌增加，抑制T4转化为T3。②清除率增加，可导致血浆水平降低，T3/rT3比值降低。③组织缺氧使外周T4的脱碘途径发生改变使无活性的rT3生成增多，同时体内rT3代谢清除率减慢，也导致rT3增多。④营养物质缺乏，T4合成之后分泌至血循环，大部分与血浆中蛋白质结合。CHF患者各种蛋白质合成减少，导致甲状腺激素代谢途径障碍。⑤甲状腺激素受体的改变：CHF患者该受体密度显著升高，与T3具有较高的亲和力，从而也可导致血浆T3水平下降[19]。低T3综合征与心脏病患者不良预后有直接关系，它是心脏病患者死亡的一个强烈预测因子。目前对于低T3综合的治疗主要集中于甲状腺激素的替代治疗，短期小剂量甲状腺素的替代治疗可增加心排出量，改善心功能，但是目前没有大规模临床试验表明慢性心功能不全伴低T3综合症的甲状腺激素替代治疗可改善预后，降低死亡率。

有关中医药治疗“心衰”的专论和报道，绝大多数将本病分为心肾阳虚型、心肾阴阳两虚（气阴两虚）型、心肾阳脱型等。从心肾虚损论治者占绝大多数，这些都从临床角度证明了“心衰”的主要病理是心肾虚损。正因为《伤寒论》心肾相关理论潜涵“心衰”病理，所以有不少人士指出：“少阴病是心脏病之总纲”[20]，“少阴病主要包括心力衰竭”[21]等。

西医抗“心衰”近年来有许多进展。其中包括扩张血管疗法的运用，和为了提高药物的净效作用而运用的综合疗法。上述两方面的进步都与《伤寒论》心肾相关理论和方药不谋而合。《伤寒论》温补心肾诸方可分为苓桂类和姜附类，虽然复方的药理研究尚少，但桂、附二者都有扩张血管、改善循环和改善心脑灌流的作用[22]。再看临床抗“心衰”使用较多的真武汤，最近的药理研究指出：附子强心扩管，茯苓利尿并增强心功能，芍药镇静中枢及副交感神经、扩张外周血管，改善冠脉循环，生姜能兴奋中枢和直接兴奋心脏，白术有利尿作用并扩张血管[22]，从上面的孤立分析已经可以看到，其含有西医强心、扩管、利尿及镇静等多方面综合作用的意义。

众所周知，“心衰”发生时引起一系列的代偿机制，这些代偿一则保护着机体，一则加重着“心衰”，这种矛盾贯穿在“心衰”发展的全过程，给西医抗“心衰”带来了难以克服的困难。中医的“双向”或“多向”调节作用，对于解决这类问题，实有深入研究的必要。如甘草是《伤寒论》温补心肾方必用之药，研究表明，甘草具有皮质激素样作用[23]。当心脏出现“前向性衰竭”时，由于肾上腺缺血，皮质激素分泌不足，钠水潴留受到限制，此时补充皮质激素不仅对肾上腺皮质有替代作用，对加强心脏代偿也有重要作用。当心脏出现“后向性衰竭”时，水钠潴留使血容量增加，成了治疗“心衰”的严重障碍，而此时补充皮质激素则可以抑制醛固酮的分泌，增加排水排钠，减轻心脏负荷，改善心脏功能。因而上述两类不同的病态，均可酌情使用甘草，可见甘草具有从多向调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用。再如西医应用血管扩张药时，常有血压骤降的副作用。而附子不仅能强心扩管，而且当血压较低时，不会使血压下降，甚至适当升高[8]。相反，当高血压性心脏病发生“心衰”时，使用附子，在强心、扩管、利尿的同时，不会使血压升高，甚至有所下降，说明附子对“心衰”的治疗有多向调节作用。因而研究《伤寒论》心肾相关理论及其方药在抗“心衰”临床上的运用，不仅可以丰富“心衰”的治疗思想，提供治疗新途径，而且还可以从中得到有益的启示。因此，研究加味真武汤治疗慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的疗效及机理，有助于明确甲状腺激素含量的改变与慢性心力衰竭严重程度、预后存在的相关性，更有助于揭示加味真武汤在慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的治疗及预后上的独特优势。

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（收稿日期：2016-11-16 编辑：陶希睿）