非小细胞肺癌靶向治疗药物的疗效及经济性研究综述

夏荣涛

（桂林市中西医结合医院，广西 桂林 541004）

非小细胞肺癌靶向治疗药物的疗效及经济性研究综述

夏荣涛

（桂林市中西医结合医院，广西 桂林 541004）

肺癌在世界范围内发病率、死亡率都居各类恶性肿瘤之首，而肺癌中约80%以上均为非小细胞肺癌（NSCLC），尽管经过手术、放疗、化疗等综合治疗，其5年生存率也很难超过15%。而近年来医学领域中药学、分子生物学技术的发展越来越快，药物治疗肿瘤也向着多样化、个体化的方向发展，相比传统细胞毒类药物等传统治疗药物，分子靶向药物的针对性更强，其作为一种新型的治疗方法对肿瘤的杀伤力也更大，且其对正常细胞的毒副作用也远远低于传统药物，故NSCLC靶向治疗药物的研究逐渐成为热点方向。文章主要对NSCLC靶向治疗药物的治疗效果、经济性进行综述，以为推动该类药物的发展提供参考。

NSCLC；靶向治疗药物；研究综述；经济性

肺癌是发病率最高的恶性肿瘤之一，传统治疗方法主要采用含铂类药物进行化疗，但是这种药物仅有20%的患者会产生反应效果，且仅能显著提高8～10个月病史的患者的中位生存率[1]。随着基因分子技术的不断发展，在肺癌治疗中基因分子建构技术的应用也越来越广泛。NSCLC靶向治疗是将肿瘤细胞视为基因裂变、繁殖、重组，针对其中某个环节向其发送错误的信号蛋白，抑制癌细胞的正常裂变、繁殖、重组，整个过程即靶向性治疗。

1 以表皮生长因子受体为靶点的抑制剂

原癌基因c-erbB1的表达产物为EGFR，其属于表皮生长因子受体（HER）中的一种，HER在细胞生理过程中起到非常重要的调节作用，EGFR包括胞外配体结合区、跨膜区、胞内激酶区等三部分，其在哺乳动物的上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面分布广泛[2]。当表皮生长因子等配体与胞外配体结合后，信号沿着跨膜区传导至胞内激酶区，下游信号通路活化，因此EGFR信号通路的表达与肿瘤的转移、浸润、预后有直接相关性。以表皮生长因子受体为靶点的药物有吉非替尼、厄洛替尼、EGFR家族单克隆抗体等[3]。其中吉非替尼是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，其于2002年首次在日本上市，2005年在我国上市。口服药物吸收缓解，生物利用度平均在60%左右，主要通过代谢的形式及经尿液排泄消除，平均清除半衰期48 h。近期，吉非替尼作为一线或二线治疗药物应用的安全性、有效性得到了许多肯定性的结论。厄洛替尼是一种与吉非替尼类似的小分子TKI，单次剂量150 mg，单药治疗复治的晚期NSCLCII期临床试验，其显效率在12.13%，稳定率在38.16%[4]。一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究显示，厄洛替尼单药二线或三线治疗晚期NSCLC，其中位生存期在6.17个月，显著长于安慰剂组的4.17个月，且无吸烟史的患者效果更好[5]。EGFR家族单克隆抗体常用药物包括西妥昔单抗、贝伐单抗等，目前针对贝伐单抗用于NSCLC的治疗仍然研究当中。

2 以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的药物

肿瘤局部进展、转移中血管新生具有重要的作用，肿瘤血管生成是一个多因素、多步骤的复杂过程，多种细胞因子、生长因子及其受体均可能会对其产生调控作用，因此在肿瘤血管形成过程中诱导血管新生、促进内皮细胞增殖具有重要意义。以VEGF为靶点的药物包括贝伐单抗、阿伯西普等。贝伐单抗是VEGF-A特异性抗体，FDA于2004年批准其上市，在多数治疗NSCLC案例中，单用贝伐单抗的治疗效果不尽人意，而与紫杉醇、卡铂联合应用，可显著提高患者的中位生存期[6]。在此研究的基础上，美国、欧洲批准将贝伐单抗作为进展期非鳞状细胞NSCLC的一线治疗药物。贝伐单抗最常见的副作用包括贫血、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少等。阿伯西普于2012年获得澳大利亚食品药品管理局的批准，用于治疗性老年黄斑病变，其作用机制与贝伐单抗相似，但是其对VEGF、VEGF-B的亲和性要优于贝伐单抗，因此在治疗NSCLC中具有较高的潜力，目前尚处于临床前研究阶段。

3 针对新型多靶点的靶向药物

目前应用于临床试验的新型多靶点的靶向药物包括克唑替尼、卡搏替尼。克唑替尼是一种ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，可特异性靶向抑制ALK激酶，也可对c-ET、ROSI等信号通路起到抑制作用。克唑替尼可能成为进展期NSCLC的有效治疗药物，目前已获准于局部进展期与转移性ALK阳性的NSCLC患者治疗。其主要不良反应为轻微的视力障碍、一过性的谷草/谷丙转氨酶升高、腹泻、外周性水肿、恶心呕吐、碱性磷酸酶升高、中性粒细胞减少、窦性心动过缓等[7]。卡搏替尼是一种多靶点抑制剂，可抑制VEGFR2、MET等靶点。有相关临床试验可知，将卡搏替尼与厄洛替尼联合应用，可提高患者的耐受性，安全性较高。其II期临床试验显示，NSCLC患者中ORR达40%，达到PR的比例在13%[8]。不过该研究样本量较少，结论的可信度较低，但仍然提示卡搏替尼可能是NSCLC靶向治疗领域中重要的靶向药物之一。

4 NSCLC靶向治疗药物的经济性分析

现阶段业界多针对NSCLC靶向治疗药物的临床效果进行分析，而针对其临床应用的经济性评价参考文献还相对较少。有学者以多西他赛为对照，评价吉非替尼应用于晚期NSCLC治疗中的经济性，其结果显示吉非替尼的临床总有效率显著高于多西他赛组，两组患者的1年生存率、临床控制率差异无统计学意义；比较两组患者的治疗成本可知，吉非替尼的平均成本显著低于多西他赛组，差异具统计学意义，提示吉非替尼在治疗成本方面更具优势[9]。同样一组来自于同济大学附属上海市肺科医院的100例NSCLC患者的数据也证明，比较吉非替尼与厄洛替尼的治疗成本，前者的经济性显著优于后者[10]。当然，虽然现有可查文献证明吉非替尼在治疗成本方面占有一定优势，但由于研究过程中采用的是证据质量等级较低的观察研究资料，故后续针对其成本-效果性还要做进一步研究证实。

综上所述，NSCLC靶向治疗是近年来发展起来的一种新型治疗方法，肺癌组织中存在的EGFR受体表达、大量的VEGF与病情的发生、发展有直接相关性，这一发现使得针对这些靶点的治疗取得了长足的进步。但在实际临床研究中，肿瘤发病机制比较复杂，一种肿瘤可能受多条信号传导通路的影响，且每条通路可能会不同程度的影响肺癌的发展，即使是同一种组织学类型其所获得了疗效也可能会有所不同，这也正是靶向药物特有的选择性决定的，因此针对靶向治疗药物的研究还需更进一步，后续试验中可以将联合使用不同靶点药物作为重点方向，通过新的组合、设计，合理联合细胞毒药物应用，以期提高临床效果，确定敏感人群。

[1] 张 静,梁永志,曾 煊,等.肺癌分子标志物在病理诊断及靶向治疗中的进展[J].中华病理学杂志,2015,38(8):568-71.

[2] 刘 标,周晓军.非小细胞肺癌个体化治疗的靶向分子检测[J].临床与实验病理学杂志,2015,28(8):831-837.

[3] 王以富,穆 帅,张晓军.ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物研究进展[J].现代药物与临床,2016,31(7):1118-1124.

[4] 张亚利,冯笑山.ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物研究进展[J].河南科技大学学报：医学版,2016,34(1):74-77.

[5] 薛 聃,周彦斌.非小细胞肺癌分子靶向药物的研究进展[J].国际内科学杂志,2015,35(7):419.

[6] 耿丽,王瑞.恩度联合培美曲塞方案二线治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J].医药论坛杂志, 2015, 32(12):63.

[7] 卢宝安,张新伟,任秀宝.吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J].中国肿瘤临床与康复,2016,17(1):78.

[8] 吴洪斌.吉非替尼不良反应的临床表现及其处理[J].药物不良反应杂志,2016,8(1):28.

[9] 张 婷,许海柱,卢俊彦,等.吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中耐药机制的研究[J].中国肿瘤临床与康复,2013,20(2):189.

[10] 陈志伟,虞永峰,李子明,等.吉非替尼和西妥昔单抗联合治疗非小细胞肺癌的体外实验研究[J].中国癌症杂志,2015,20(4):275.

本文编辑：吴 卫

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ISSN.2095-8242.2017.020.3954.02