糖化血红蛋白实验室检测技术及方法学进展

郭喜 廖远泉 沈继龙

·综述·

糖化血红蛋白实验室检测技术及方法学进展

郭喜 廖远泉 沈继龙

糖化血红蛋白A1c（Haemoglobin A1c，HbA1c）是人体血液中葡萄糖与血红蛋白β链N-末端缬氨酸（βN-1-去氧果糖基血红蛋白）残基以共价键结合的稳定的一类化合物。目前HbA1c是评价糖尿病患者长期血糖控制状况的“金标准”，在糖尿病治疗及其并发症监测中具有重要价值。临床实验室采用的HbA1c检测技术方法达30 多种。根据其实验原理一般分为两类：一类是基于糖基化与非糖基化血红蛋白所携带的电荷不同，如离子交换层析法、电泳法；另一类是基于糖基化与非糖基化血红蛋白的化学结构不同，如免疫法、酶免法以及亲和层析法等。论述了糖化血红蛋白A1c实验室检测技术及方法学评价新的进展。

糖化血红蛋白 糖尿病 生物化学 诊断 实验室技术和方法

糖化血红蛋白A1c（Haemoglobin A1c，HbA1c）是人体血液中葡萄糖与血红蛋白β链N-末端缬氨酸（βN-1-去氧果糖基血红蛋白）残基以共价键结合的一类稳定的化合物。多年来的随访和流行病学研究表明，HbA1c≥6.5%作为糖尿病筛查和临床诊断的阈值，对评估进展性视网膜病变风险具有重要价值，是评价糖尿病患者长期血糖控制状况的“金标准”，也是本病治疗和并发症监测的重要指标[1]。然而，我国HbA1c的研究和应用起步较晚，且尚未实现临床检验标准化。HbA1c 实验室检测技术和方法多种多样，导致实验室之间检验结果可比性存在较大的差异。影响HbA1c检测结果准确性的因素较多[2]、研究亦不够深入，因而，限制了HbA1c作为糖尿病早期诊断指标在我国的广泛应用。本文旨就糖化血红蛋白实验室检测技术及其方法学研究新进展予以论述，以期提升我国HbA1c实验室检测技术水平，加快HbA1c实验室临床检验融入国际标准化的进程。

1 糖化血红蛋白的定义

1.1 糖化血红蛋白（Glycated hemoglobin）与临床 糖基化血红蛋白是伊朗学者Rahbar 等应用琼脂糖凝胶电泳分析的方法，率先从糖尿病患者血液中发现的、异常升高的一种血红蛋白组分，HbA1c是血液葡萄糖对HbA的非遗传修饰的产物[3.4]。这一发现奠定了糖化血红蛋白检测诊断糖尿病研究的基础。

此后，美国糖尿病控制及并发症试验（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）通过先后大样本的糖尿病流行病学研究，认为糖尿病通过治疗控制平均血糖和HbA1c水平，能够有效地治疗糖尿病，显著降低糖尿病患者视网膜病变、肾脏疾病，以及神经病变等并发症的发生及其严重程度。而且，糖尿病终末事件的发生率均有随着HbA1c的增高而增加的趋势，提示糖尿病患者并发症的减少与HbA1c的降低密切相关。因此，HbA1c实验室检测以及临床检验标准化和实验室质量管理备受关注。

1.2 糖化血红蛋白的定义 国际临床化学与医学实验室联盟（C-NPU）所定义的糖化血红蛋白应概括为“人体血液中葡萄糖与血红蛋白 β链N-末端缬氨酸（βN-1-去氧果糖基血红蛋白）残基以共价键结合的稳定的一类化合物”，其化学结构通常为具有一个特定六肽的血红蛋白分子[5.6]，全名：血红蛋白β链（血液）-N-（1-去氧果糖-1基） 血红蛋白β链[7]。

2 糖化血红蛋白实验室检测技术和方法 HbA1c检测技术及方法根据实验原理一般分为两类：一类是基于糖基化与非糖基化血红蛋白所携带的电荷不同，如离子交换层析法、电泳法；另一类是基于糖基化与非糖基化血红蛋白的化学结构不同，如免疫法、酶免法及亲和层析法等。对于临床检验，方法所指的应是其分析系统，主要由所使用的仪器、试剂和校准物组成。鉴于不同的检测技术实验原理不同，所检测的糖化血红蛋白组分亦不同。因此，临床应用和实验室定量检测的应该是HbA1c组分，或者相当于HbA1c组分[7-9]。

2.1 离子交换层析技术（Ion exchange chromatography）基于不同组分电荷的差异进行分离[8-13]。微柱法检测技术由Trivelli 率先应用于临床检验。但微柱技术受到多种因素的影响或干扰（如PH 值、温度、血脂、胆红素等），虽几经改善，其仍会受到血红蛋白变异体（HbS、HbC、HbE）、氨基甲酰化及乙酰化血红蛋白等的影响。目前手工微柱检测方法已较少应用、渐趋淘汰。

目前，多采用高通量的高效液相色谱（ high performance liquid chromatography，HPLC）或低压系统 HPLC 技术。美国糖化血红蛋白标准化计划（National Glycohaemoglobin Standardization Program，NGSP）参考实验室亦采用Bio-Rex 70 阳离子交换树脂HPLC作为HbA1c检测的参考方法。葡萄糖与血红蛋白的β链N 末端Val 连接后降低了等电点，在pH 中性环境下，HbA1c所携带的正电荷较未糖基化血红蛋白的正电荷相对较少，可以通过HPLC 技术将其与其他组分（如HbA1b、HbA1a、HbF、HbA0、）予以分离。HPLC技术已被IFCC列为HbA1c标准化参考系统的参考方法，亦是检测及分析HbA1c 技术的“金标准”[10.11]。因为该检验技术快速、简便、精巧、准确等优点，已广受临床实验室检验者的青睐。但需要高端的专用仪器，检验成本较高。

国内学者较早采用基于HPLC原理的糖化血红蛋白分析仪测定商品质控物和临床患者样本，并对三种不同仪器的检测结果间的偏差进行了评价[12]，结果证实全自动糖化血红蛋白分析仪检测结果之间无显著偏差，不同仪器之间检测结果偏差的绝对值不大于0.5 % HbA1c，属于临床可接受范围。

此外，也有应用美国BIO–RAD D–10 HbA1c 分析仪，采用HPLC对临床全血标本进行了HbA1c检测，并对所使用仪器进行了验证[13]。结果表明，线性验证物采用的Bio-Rad 公司提供的Lyphochek Hemoglobin A1C Linearity Set HbA1C 线性校准品的实际检测值，目标值的线性回归方程为 y=1.008x+0.023，相关系数r2=0.999；临床标本检测结果均通过性能验证，符合临床检测技术要求。

2.2 亲和层析技术（Affinity chromatography） 根据HbA1c与非糖基化血红蛋白化学结构的不同，利用生物大分子能够与其相应的专一配基分子可逆结合的原理，将其配基通过共价键牢固地结合于固相载体上，组成一亲和吸附系统。该技术为Mallia 等研发。

硼酸能够与整合在血红蛋白分子上葡萄糖的顺位二醇基作可逆结合反应，使用间- 氨基苯磺酸琼脂糖，将血液样本加注到层析柱后，所有的糖化血红蛋白（HbA1 旁链糖化的血红蛋白即总糖化血红蛋白）均可以与硼酸阴离子的特殊反应结合，形成可逆的多羟基复合物；而非糖化的血红蛋白先期被洗脱，再应用山梨醇分离已与硼酸结合的复合物；并将全部糖化血红蛋白予以洗脱，其检测结果为“总糖化血红蛋白”。经换算可以得到HbA1c值，与NGSP的HPLC参考方法具有较好的相关性。阳离子高效液相色谱法检测HbA1c的结果可能受多种血红蛋白变异体的影响[14]，但硼酸盐亲和层析法（如Primus Trinity Ultra 2、PDQ 等检测系统）基本不会受其影响，或者较少受到影响[15]；且具有操作简单、快速，抗FBiL、CBiL、Hb、乳糜微粒等干扰的能力强，检测结果精密度高等优点。

2.3 免疫检测 （Immunoassay）基于抗原-抗体免疫学结合原理，采用单克隆（或多克隆）抗体特异性识别糖化血红蛋白β链N 末端最后4 ～ 6个氨基酸所组成的抗原表位，结合化学比色或比浊法，以糖化血红蛋白为标准测定HbA1c的含量，并检测血红蛋白的量，据此计算HbA1c在血红蛋白中的百分比例。该检测技术可以识别GLU附着在Hb的β链N 末端8个氨基酸的抗原位点的单克隆抗体，采用酶免疫（EIA）/放射免疫 （RIA）等方法进行检测。具有较高的精密度，且与多种检测方法具有较好的相关性，与IFCC参考系统所推荐的一级参考物质检测结果的参考范围（2.85%～3.81%）十分相近，可应用全自动生化分析仪使用比浊法予以定量检测 [如 乳胶增强免疫比浊法（latex enhanced turbidimetric lmmuno assay，LETIA）/ 免疫透射比浊法（Immunoturbidimetric turbidimetric method）]。

刘阳等[16]应用LETIA技术检测HbA1c，并与HPLC技术进行相关性比较，该技术与HPLC 检测结果的相关系数r=0.994、P＜0.001 。评价认为LETIA检测系统符合NCCLS 的技术标准要求。双试剂法的检测原理是血液样本中的HbA1c 被试剂1中的乳胶颗粒所吸附，吸附有HbA1c的乳胶颗粒与试剂2A中的相应抗体反应，生成可溶性的抗原-抗体复合物；此抗原-抗体复合物再与试剂2B中的IgG反应，生成不可溶的抗原-抗体复合物。该复合物具有相应的浊度，可以比浊定量。

但是，当血红蛋白 第6位氨基酸出现变异 [Hb S（β6Glu-Val）HbC（β6Glu-Ly5）] 时，有可能造成辩识错误。此外，不同的HbA1c-单克隆抗体试剂所相应的抗原决定簇可有不同，亲和力也不尽一致，都可能影响到不同实验室间检测结果的可比性。

曹东林等[17]近年率先将免疫荧光层析技术应用于HbA1c检测，原理是采用高特异性的抗原抗体反应，HbA1c 与预先包被在聚酯膜上的金标记HbA1c单克隆抗体结合，结合物由于毛细效应逐渐向上端层析，随即被固定在聚酯膜上的降钙素原单克隆抗体结合、捕获，HbA1c的量与被捕获结合物的量呈正相关。通过免疫定量分析仪扫描检测区，获得相应的光学信号，经内置的标准曲线将接收到的信号转换为HbA1c的浓度。免疫荧光层析法测定HbA1c具有操作简便、快速（仅约15 min）的特点，简化了检测技术流程。其检测精密度、检测系统间的一致性（该技术与HPLC比较，其线性回归方程y=-0.110+1.021 x；r=0.982＞0.975； 且斜率、截距可靠）适用于临床实验室检测HbA1c 的需要。

2.4 均相酶法（Homogeneous enzymatic method） 均相酶法是近年才推出的临床实验室可以常规检测HbA1c的新技术[18]。检测前需将全血预先制备成溶血稀释液样本，再以特异的蛋白内切酶—芽孢杆菌蛋白酶 （Bacillus protease）将血红蛋白的β链N 末端的糖化二肽结构予以酶解、消化，释放出糖化缬氨酸。糖化缬氨酸作为果糖基氨基酸氧化酶（Fructosyl amino acid oxidase，FOX）的特异底物，其在果糖基氨基酸氧化酶的作用下进一步生成H2O2、继之H2O2经过过氧化物酶（Peroxidase，POD）的催化作用与色素元产生显色反应，样本中的HbA1c与氧化作用生成的H2O2浓度呈正相关，可以比色、定量。根据其反应前后吸光度的变化计算HbA1c-的百分浓度。均相酶技术有三个显著特点：特异蛋白内切酶—芽孢杆菌蛋白酶具有专一的血红蛋白特异性，其他血浆蛋白无干扰；果糖基氨基酸氧化酶仅与果糖基氨基酸产生反应；具有快速、均一的反应系统。因此，其与HPLC以及免疫检测技术具有良好的相关性。陈同庆等[19]对酶法测定HbA1c的方法学评价及标本前处理影响因素的研究表明，其精密度、准确性、抗干扰性以及线性范围均符合常规检测HbA1c 要求。与HPLC比较，两者呈线性相关（r=0.996，P＜0.01）；且不需要昂贵、精密的检验仪器，实验室常用的全自动生化分析仪即可完成。应用酶化学方法检测HbA1C 与 IE-HPLC结果进行的比对分析也表明两种检测方法具有良好的相关性和精密度（y=0.962 2x + 0.045；r=0.994 0 ）[20]。

2.5 毛细管电泳（ Capillary electrophoresis，CE） CE是一类以毛细管为分离通道、以高压直流电场为驱动力的新型液相分离分析技术。自1981年创立现代毛细管电泳以来，已被广泛应用于生命科学各领域中对多肽、蛋白质（包括酶，抗体）、核苷酸乃至脱氧核糖核酸 （DNA）的分离 / 分析。2012年由法国赛比亚（Sebia）公司推出的 AEBIA CAPILLARYS 2 FLEX –PIERCING 毛细管电泳分析仪及其配套试剂已开始应用于临床HbA1C的实验室检测，实验原理是利用不同血红蛋白组分在碱性缓冲液及高电压环境中，在电渗流和电场力作用下的泳动速率不同，分离血红蛋白组分。它属于液相电泳，仪器可以自动溶血，通过阳极端吸入检样，在电渗流和电场力的作用下予以分离，继在毛细管的阴极端以415 nm 直接检测血红蛋白，分辨率高于传统的离子交换层析技术和琼脂糖电泳方法。

在碱性缓冲液条件下，正常以及异常（或血红蛋白变异体）血红蛋白被依序检测，结果分别显示的是：从阴极端到阳极端依序为HbA2、HbC、HbE、HbS、 HbD、HbF、 HbA0，以及其他血红蛋白和HbA1C，距离阴极端最近的是含有糖基最少的HbA1a、HbA1b，HbA1C则处于中间位置。距离阳极端最近的是血红蛋白的主要成分、未糖化的HbA0。HbA2增高是β- 地中海贫血的一个重要特征；而HbA2 减低常见于缺铁性贫血及其他血红蛋白合成障碍性疾病，可以应用于β- 地中海贫血以及其他血红蛋白合成障碍性疾病的筛查。高效毛细管电泳分析（High Performance Capillary Electrophoresis，HPCE）技术检测HbA1C，已通过NGSP 、IFCC 的认证。

IFCC在建立的参考实验室网络中，以确认的高效液相色谱 / 电雾化质谱 （high performance liquid chromatography / massspectrometry，HPLC-MS ）或高效液相色谱 / 毛细管电泳 （high performance liquid chromatography / capillary electroplioresis，HPLC-CE）作为一级参考方法进行HbA1C检测[21]，但从未在临床实验室中应用。法国（以及美国、日本等）近年推出了可以在临床实验室进行常规检测的AEBIA CAPILLARYS 2 FLEX–PIERCING 毛细管电泳分析仪，使毛细管电泳法检测糖化血红蛋白逐步在世界各国得以临床应用。

李卿等[22]对法国以及美国的毛细管电泳方法检测HbA1c的分析性能进行了评估。研究表明：CE法与HPLC具有较好的相关性[R2＝0.993，差值的95%可信区间（–0.38%～0.27%）]。浓度范围为 4.91%～9.67% 的4个样本的HbA1C，其CV为0.77%～1.62%。干扰试验最显著的影响因素是HbF，因其电荷及分子结构近似于HbA1C；而不带电荷的乳糜微粒干扰最弱。因此，毛细管电泳分析技术显示了较好的精密度和抗干扰能力，且与IFCC推荐的HPLC参考方法的相关性和一致性较好，适用于临床实验室HbA1C的检测。毛细管电泳分析技术在国内外临床实验室开始得到广泛应用，苗杰等[23]也曾对毛细管电泳法分析糖基化血红蛋白检测结果进行了分析评价。

2.6 现场即时检验（Point-of-care- testing，POCT）POCT是医护工作者在医疗现场应用小型的、便携式、可以即时获得检验结果的仪器进行检测。 国内应用于HbA1C检测的POCT主要有两种方法，一种即利用亲和层析原理来显示颜色反应的快速检测方法；另一种是根据抗原抗体免疫反应原理，利用荧光分光光度仪检测含有HbA1C的荧光染料分子斑点数目，换算为HbA1C % 浓度。但这些检测方法的精密度、准确度有待提高，仅可应用于日常的临床监测，不宜用于临床糖尿病的诊断。可喜的是“美国的临床检查POCT已经开启了标准化的第一步”[24]，有望在HbA1C临床检验标准化进程中获得显著进展。

3 糖化血红蛋白临床检验国际标准化 IFCC 、ADA、国际糖尿病学会（IDF）等多个国际糖尿病学术组织分别于2007年/2010年共同发表了关于在全球临床实验室实施HbA1c标准化的《联合声明》。《联合声明》的主要内容[25]：实现全世界临床实验室HbA1c 标准化（包括参考系统以及检测结果报告）；重申了IFCC 参考系统是HbA1c 标准化惟一的有效系统；HbA1c以IFCC 的SI 单位（mmol / mol ） 以及所推导的NGSP （%） 百分比单位报告[ 使用IFCC-NGSP一级等式所推导的转换方程，NGSP （%） =（0.091 5×IFCC（mmol / mol）+ 2.15）] 。如：5 % = 33 mmol/ mol 。《联合声明》的发布开启了HbA1c 临床实验室国际标准化的序幕。2010年ADA 将HbA1c 列入糖尿病诊断《指南》[26]；同年，为了规范我国糖尿病的临床实验室诊断，中华医学会检验分会发布了《糖尿病诊断诊疗中实验室检测项目的应用建议》，并启动了《中国糖化血红蛋白教育计划》。2011年我国又颁布了《糖化血红蛋白实验室检测指南》。

2011年1月 WHO 发表了《应用糖化血红蛋白诊断糖尿病》的咨询报告[27]，报告中指出 ：HbA1c 的测定在具有严格的质量控制保证、并能够溯源至一个国际标准化参考体系，且不存在干扰其测定结果准确性的情况下，HbA1c可以作为糖尿病的诊断试验。同时推荐Haemoglobin A1c，HbA1c≥6.5 % 作为糖尿病诊断切点，HbA1c 临床检验实现国际标准化这一重大决定，为世界临床实验室HbA1c 检测结果的可比性奠定了基础。2015年6月23日，中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会发布了《中华人民共和国卫生行业标准（WS/T 461-2015）- 糖化血红蛋白检测》[28]，且于2015年12月31日实施。HbA1c检测国家标准的实施，为我国HbA1c 检测结果的可比性有了全国统一的、且可操作的国家标准，为HbA1c 临床检验实现国际标准化做出了重要贡献。

4 结语 我国在糖尿病临床治疗及其并发症监测中，HbA1c的研究应用起步较晚，且尚未实现临床检验标准化，加上实验室检测技术和方法多种多样，室间检验结果可比性存在较大的差异，以及检测结果可能受到妇女妊娠、血液透析、血红蛋白病、溶血、以及红细胞生存周期改变等多方面因素的影响[7..28-30]。所以，为了保证HbA1c检测结果的准确性，各级临床医学检验实验室必须严格执行《中华人民共和国卫生行业标准（WS/T 461-2015）- 糖化血红蛋白检测》。根据HbA1c 水平对糖尿病患者进行治疗监测的同时，实验室应积极、认真做好HbA1c 检测的室内质量控制；积极参加室间质量评价以验证实验室检测结果的可靠性、可比性，逐步提升检验技术人员的检测技术水平。深信不久的将来，针对国人的HbA1c 临床检验技术会逐步完善，并融入国际标准化的进程。

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R331.1+41 R587.1

A

1671-2587（2017）06-0646-05

10.3969/j.issn.1671-2587.2017.06.035

242500 安徽省泾县医院（郭喜，廖远泉）；安徽医科大学（沈继龙）

郭喜（1981–），安徽泾县人，主管检验师，学士，主要从事临床生化学检验工作，（E-mail）cashguoxi@yeah.net。

廖远泉，副主任检验师，（Tel）18756359306（E-mail）liaoyuanquan@aliyun.com。

审校者：沈继龙，医学博士，教授，博士生导师，（E-mail）shenji-long53@126.com。

2017-04-15）

（本文编辑：姚萍）