抗血管内皮生长因子药种类及其眼科应用

侯宝杰，赵 杰，徐 青

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抗血管内皮生长因子药种类及其眼科应用

侯宝杰，赵 杰，徐 青

抗VEGF药物；眼内新生血管性疾病; 糖尿病视网膜病变；视网膜静脉阻塞；早产儿视网膜病变

研究表明，许多眼科疾病的发生、发展与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的调节与表达密切相关[1]。VEGF广泛分布于体内，对维持血管完整性起着重要作用，过度表达则会使血管异常增殖。在不能完全消除原发病的情况下，抗VEGF药物应运而生，并逐渐在年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼(neovascularglaucoma, NVG)、早产儿视网膜病变等眼科疾病的治疗中占有举足轻重的地位。

VEGF是一种由二巯键相连的同源二聚体的糖蛋白。广泛分布于人体的脑、肾、肝、眼等组织器官，其中眼部的视网膜周细胞、色素上皮细胞、内皮细胞、神经节细胞等均可表达VEGF,对维持眼部血管完整性起着重要作用。其基因家族成员主要有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子，其中VEGF-A在新生血管形成及增加血管通透性方面发挥重要作用[2，3]。

1 抗VEGF药物种类

1.1 Macugen 哌加他尼钠(pegaptanib sodium),商品名Macugen。 Macugen于2004年11月成为第一个获得美国食品和药品管理局(FDA)批准，治疗所有亚型新生血管性AMD的抗VEGF药物。作为一种人工合成的RNA，它能够特异性结合VEGF-165[4]，阻断其生物活性，阻碍其与VEGF受体结合，抑制新生血管的生成和发展。不影响其他VEGF异构体活性，首次将抗VEGF药物应用于人眼玻璃体腔内注射，治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wet age-relatedmacular，wAMD) 能减缓病情进展，提高患者生活质量。

1.2 Avastin 贝伐单抗(bevacizumab)，商品名为Avastin。Avastin于2004年2月经美国FDA批准后成为首个上市的抗癌新药和抗血管形成抑制药之一。该药物是利用基因工程重组的全长VEGF单克隆抗体，由鼠源性抗体和人类IgG组成，相对分子质量约为149 000。其抗新生血管的主要机制为阻止VEGF与内皮细胞表面VEGFRl和VEGFR2结合，使内源化VEGF的生物活性失效，抑制内皮细胞有丝分裂，减少血管通透性,从而阻断新生血管的形成[5]。有学者研究Lucentis和Avastin治疗DME过程中光学相干断层成像术的改变情况，发现其在减轻黄斑水肿方面有相似的疗效[6]。

1.3 Lucentis 雷珠单抗(ranibizumab)，商品名为Lucentis。Lucentis是由Avastin的部分抗体片段衍生加工而成, 是第二代人源化抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段。 Lucentis对人VEGF的所有亚型都具有特异性和亲和力, 主要作用机制为结合VEGF165、VEGF121和VEGF110, 阻止血管渗漏和新生血管的形成, 从而抑制脉络膜新生血管(choroiclal noevascnlarization,CNV)的生成。2006年6月经美国FDA 批准用于玻璃体内注射治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性[7]。Lucentis只是截取了Avastin的Fab片段，并通过基因工程对其中6个氨基酸序列进行了更改，相对分子质量为48 000 且对VEGF更具有亲和力[8]。理论上认为Avastin因分子量较大，透过视网膜内界膜困难，进而研发出分子质量小的Lucentis，但是目前并没有得到实验的证实，且临床上研究表明两者之间的疗效并无明显不同[9]。

1.4 VEGF trap VEGF trap包括阿柏西普(Ablifercept)和康柏西普(Conbercept)，是一种完全人源化，可溶性的VEGF 受体。其作用为诱饵受体能结合VEGF-A的所有异构体，同时能结合VEGF-B和胎盘生长因子。Ablifercept分子量为110 ku。其对VEGF的亲和力是Lucentis和Avastin的100倍[10]。2011年11月被FDA 批准用于治疗AMD 引起的黄斑中心凹下CNV；2012 年9 月被批准用于治疗CRVO 引起的黄斑水肿( macular edema，ME) 。Conbercept(朗沐)是一类获得世界卫生组织国际通用名称的中国生物制品。该药一类是基因工程抗体药物，与Ablifercept结构类似，但区别在于Conbercept包含了VEGF受体Ig样区域，这样的结构能提高与VEGF的亲和力，还可阻断VEGF-A所有亚型和胎盘生长因子，提高结合速率，延长药物在体内的半衰期。自2013 年年底经我国国家食品药品管理总局批准用于治疗wAMD后，Conbercept也被用于糖尿病视网膜病变黄斑水肿( diabetic macular edema，DME) 和RVO引起的黄斑水肿等临床试验[11]。

2 眼科临床应用

2.1 年龄相关性黄斑变性(AMD) 是发达国家的主致盲眼病之一，分为干性和湿性两型，干性ADM的特征为:区域视网膜色素上皮变性死亡伴随其上的光感受器细胞萎缩；wADM的特征为：CNV形成。CNV的形成机制尚不十分清楚，目前研究表明炎性反应在AMD疾病的发生发展中起重要作用[12]。炎性反应促使细胞、多种生长因子过度调节，导致病理性血管增生和CNV产生。其中VEGF是目前发现作用最强的眼部新生血管形成促进因子[13]。随着对AMD中的CNV机制的不断研究及抗VEGF药物的研发，即应用抗VEGF药物阻止脉络膜新生血管增生治疗wAMD。多项临床研究证实，Avastin和Lucentis治疗wAMD效果显著[14-16]。最新研究表明，多靶点的抗VEGF 药物比单靶点抗VEGF药物效果更显著[17]。Ablifercept和Lucentis的VIEW研究指出，前者每月注射2 mg 较后者每个月注射0.5 mg 视力提高效果更明显[18]。目前，抗VEGF药物是wAMD的一线选择方案。

2.2 糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR) 是糖尿病的眼部并发症，抗VEGF药物辅助治疗DR主要涉及以下3个方面:(1)全视网膜光凝的替代治疗；(2)糖尿病黄斑水肿的治疗；(3)玻璃体切除术前用药。激光治疗的目的主要是维持DR患者视力稳定，而玻璃体腔注射抗VEGF药物的目的在于迅速恢复和提高DR患者的视力；此外，抗VEGF药物还有预防远期视力丧失的作用[19]。大量关于抗VEGF治疗DME的临床试验证明，抗VEGF在保存和改善DME患者视力方面效果优于激光治疗[19-21]。国外Ⅱ期临床随机对照试验以及Ⅲ期临床随机对照试验的结果均为抗VEGF药物的应用提供了可靠的循证医学证据[19，22-26]。问题是目前这些抗VEGF药物药效短暂，一次注射不能满足患者长时间改善视力的要求。Mirshahi等[27]的大样本临床试验发现，Avastin与激光治疗有相似的疗效。

研究发现，增殖性糖尿病视网膜病变(prolifertive DR,PDR)患者在玻璃体切除术前1周行玻璃体腔注射Avastin，可减少术中及术后再出血[28-30]。抗VEGF药物辅助DR玻璃体切割手术的作用机理在于促使视盘或视网膜新生血管(NVD/NVE)消退，减少术中及术后出血。促进视网膜表面纤维膜机化收缩，与视网膜之间形成间隙，利于增殖膜的剥离与切除，从而达到减少术中并发症、缩短手术时间并最终获得更好的视力预后的目的[31，32]。但目前还缺少大样本随机对照研究的结论支持。需要注意的是当下较为公认的最佳注射时机为术前 3～7 d，时间过长纤维机化过度收缩会导致或加重牵拉性视网膜脱离甚至产生视网膜裂孔[33]。

2.3 新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG) 是一种由多种疾病导致视网膜缺血缺氧而发生的一类继发性青光眼。随着对NVG 发病机制的进一步研究发现，眼部病理性缺血、缺氧使玻璃体及房水中VEGF水平增高，促使眼部新生血管形成。VEGF被认为在NVG中起着关键性作用。因此，阻断VEGF释放成为治疗NVG的新手段。Soohoo等[34]研究表明抗VEGF具有抑制新生血管产生，逆转虹膜及房角的新生血管化、降低眼压等作用，为下一步的光凝、玻璃体手术治疗或降眼压手术创造条件。即便注药后眼压不能下降，但在后续手术时，术中出血和术后瘢痕化的概率也大大降低[35]。说明抗VEGF药物无疑是治疗NVG的一线辅助手段。

2.4 早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP) 眼发育过程中，无血管的视网膜面积增大，造成视网膜缺氧，诱导包括VEGF在内的细胞因子表达上调，造成异常的新生血管生成。VEGF在ROP的病程中起到非常关键的作用[36]。相较光凝和冷冻疗法，抗 VEGF药物对周边视网膜不具有破坏性；且不像光凝治疗需要长时间对视网膜病变区的精确定位；抗VEGF药物通过直接阻断VEGF的作用能更快的发挥治疗效应。但目前对单独应用抗VEGF药物治疗ROP存在争议。Autrata等[37]前瞻性的研究3+期ROP患儿，玻璃体腔注射哌加他尼钠和激光治疗联合较传统治疗有更好的视网膜解剖结构(90.2%，62%)，附加病变消退时间更迅速，且周边血管再生率更高(87%，53%)。说明相对于单纯的传统治疗，联合治疗是一种更有效的治疗方式，尤其是针对3+期ROP和AP-ROP患儿。在动物和成人身上已经证实Avastion会进入循环系统，这可能会对早产儿造成伤害，Mintz-HittnerHA等[38]报道，激光治疗组有1例死亡，而Avastion组有4例死亡，这是因为ROP患儿常合并肺部疾病，VEGF在肺泡的发育和肺的成熟中起着重要的作用。

2.5 视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO) 是临床上常见的一类眼科疾病，随着年龄增加，发病率呈增高趋势。该疾病所致的黄斑水肿能降低患者的视功能，严重影响患者生活质量。抗VEGF药物是新兴的一种治疗CRVO的药物，可以有效提高患者视力[39，40]。对于视网膜分枝静脉堵塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)引起的黄斑水肿，结合注药和光凝治疗能获得较好的矫正视力和中心视网膜厚度降低；单次注射Lucentis结合格栅光凝被证明是有效的治疗方法[41]。CRVO发病3～4个月后，有5%～20%患者易出现虹膜新生血管，进而恶化为继发NVC。VEGF是导致病理情况下异常血管生成的一个重要的血管内皮生长因子，抗VEGF药物可以有效减少新生血管生成，降低继发NVC的发病率[42]。

2.6 展望 不难看出，除针对年龄相关性黄斑变性之外，抗VEGF药物眼内注射还有更广阔的应用前景。而像糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞等疾病的发病率远远高于前者，所以这些潜在的可以接受抗VEGF药物辅助治疗的患者群巨大。通过对CNV发生机制及发展过程的深入研究, 将有可能从根本上治疗CNV相关疾病。从药物本身的特性来说, 目前，某些抗VEGF药物对抑制VEGF亚型的选择性较差, 而作为主要的生理性血管生长调节因子, VEGF所介导的正常血管生成过程也可能受到抑制。所以, 如何降低此类药物的不良反应及其可能引起的潜在风险, 仍需进行更为广泛的研究。药物本身也有一定的缺陷，已知的抗VEGF药物普遍存在侵入性的治疗方法及眼内作用时间短、需重复治疗等问题, 加之药物费用昂贵限制了部分患者接受规范化治疗。因此，用药方法的改进，缓释药物的研制，根据药物的特性和费用优化的治疗方案也是眼科学者需要努力的方向。

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(2017-02-10收稿 2017-03-01修回)

(责任编辑 武建虎)

侯宝杰，硕士，主任医师。

100039 北京，武警总医院眼科

R781.05