非酒精性脂肪性肝病相关性肝硬化和肝细胞癌的研究进展

王兴榆，王全楚

解放军第153中心医院感染科，河南 郑州 450042

非酒精性脂肪性肝病相关性肝硬化和肝细胞癌的研究进展

王兴榆，王全楚

解放军第153中心医院感染科，河南 郑州 450042

随着非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)发病率的增加，大部分隐源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis, CC)由NAFLD经过非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)发展而来，甚至一部分患者进展为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，最终死亡。本文就NAFLD发展为肝硬化至HCC的发病机制、流行病学、危险因素等作一概述。

非酒精性脂肪性肝病；肝硬化；肝细胞癌

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是遗传、环境、代谢应激相关性疾病[1]。隐源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis,CC)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)被认为与NAFLD有着密切的关系[2]。本文围绕NAFLD与肝硬化、HCC之间的内在联系作一概述，旨在为临床诊疗NAFLD及其相关疾病提供依据。

1 NAFLD相关性肝硬化和HCC的流行病学

NAFLD主要包括单纯性脂肪浸润、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和脂肪性肝硬化3种病理类型。随着科学技术进步，NAFLD相关肝硬化和HCC的报道越来越多[3]。其中，值得一提的是，有些NAFLD相关HCC可以不经过肝硬化直接从NASH发展而来，给临床上筛查HCC带来一定困难，常在确诊时已经到了晚期，导致HCC患者5年生存率欠佳，而引起重视。因此，进一步深入研究NAFLD与肝硬化、HCC的关系十分必要。

1.1NAFLD过去认为NAFLD的预后良好，病情发展缓慢，但目前研究认为NAFLD并非一成不变，患者可向NASH和肝硬化进展。研究者对52例NAFLD患者随访3年后发现，23%的NAFLD患者可发展到NASH阶段[4]，另有文献[5]报道，约17%的NAFLD患者经过平均5.9年可从0级肝纤维化发展为3～4级肝纤维化。同时也有少数患者在极短时间内发展为严重肝纤维化。

1.2NASHNASH是NAFLD中发展较为严重的阶段，大部分NASH患者肝纤维化不断进展。最近一项对116例NASH患者进行Meta分析[6]发现，34.5% NASH患者有肝纤维化进展迹象，且10%～25%的NASH患者可进展为重度纤维化或肝硬化。与NAFLD相比，NASH向肝纤维化进展的速度更快，NASH向肝纤维化进展的速度为每年进展0.14级，即大约经过7.1年肝纤维化进展1级。

1.3NAFLD相关性肝硬化NAFLD相关性肝硬化已成为美国肝移植的第二大原因。研究[7]显示，NAFLD相关肝硬化随访10年后肝硬化恶化失代偿的发生率高达45%。与其他病毒性或酒精性肝硬化不同的是，NAFLD一旦发展为肝硬化，就没有逆转的可能了。肝脏失代偿一旦发生，肝功能呈快速“断崖式”进展。研究[8]表明，在美国接下来的10～20年，NASH将成为肝移植最常见的适应证。

1.4NAFLD相关性HCC英国大数据统计[9]显示，NAFLD相关的HCC病例已占所有病例的35%。而美国NAFLD相关性HCC占所有HCC的59%。每年NAFLD相关性HCC发生率为0.044%，而NASH相关性HCC的发生率为0.529%[10]。另有研究[2]发现，NASH相关性肝硬化随访7.3年后，10%的患者发生HCC，没有肝硬化的NAFLD患者也可以发生HCC，其中15%～50%的NAFLD相关性HCC患者没有肝硬化，有肝硬化基础的NAFLD相关性HCC患者和没有肝硬化基础的NAFLD相关性HCC患者的生存情况无明显差异。

2 NAFLD/NASH与CC

在50年前甚至更早的肝硬化分类标准中，大多将分类名单上的最后一项留给了“隐源性肝硬化”即原因不明的肝硬化。随着时代的发展、诊断方法的改进及我们对肝胆疾病发病机制理解上的巨大进步，使得所谓原因不明的肝硬化的病因被逐一识别。最近的数据[11]表明，CC实际上有30%～70%是由NAFLD和NASH造成的。在上世纪90年代，2篇重要论文提供了关键证据。1990年，Powell等[12]报道了一组NASH患者，经历了5年时间的脂肪减少和炎症反应后，进展为肝硬化，从而揭示了所谓“耗竭型”NAFLD。在此基础上，Caldwell等[13]研究发现，与原发性胆汁性肝硬化或慢性丙型肝炎相关肝硬化患者相比，在CC分组中，糖尿病和肥胖明显更常见。以此为起点，随后十多年的研究提供了一系列大量、且绝大多数正面支持NAFLD是CC诱因的证据[14-15]。

在很多NAFLD相关的CC患者中，其肝硬化晚期肝细胞中大泡性脂肪变性会消失，这种脂肪消失的发生机制目前尚在研究中[16]。主流的假说将其归因于肝硬化的生理学特征可能会直接或间接地影响肝细胞对甘油三酯的摄取(尤其是门脉高压引起甘油三酯经血管摄取通路的变化[17]、窦状小管内皮变化或窦周间隙内皮下胶原屏障增厚)，从而引起脂肪形成分子流向内皮下肝细胞通透性的异常。最近的研究[16]致力于脂联素的抗肝细胞脂肪变性效应和晚期NAFLD相关肝硬化血清脂联素升高的发生机制及其对脂肪消失的影响。在很多肝硬化晚期会出现血清胆汁酸升高，升高的胆汁酸和脂肪细胞上的胆汁酸受体结合，被认为是导致NAFLD相关性肝硬化晚期血清脂联素升高的重要因素。尽管如此，其相关机制还有待进一步研究。

3 NAFLD/NASH与HCC

作为代谢综合征(metabolic syndrome，MS)在肝脏的表现，NAFLD与肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和糖尿病紧密相关。每一个和NAFLD相关的危险因素也被确认是HCC的独立危险因素。肥胖也与其他恶性疾病相关，包括结肠癌、子宫内膜癌、乳房癌(绝经后)、肾癌、食管癌、胰腺癌、胆囊癌和血液系统疾病[17-18]。一个HCC人群的数据主要支持肥胖和较高HCC患病率之间的关联，系统回顾10项队列研究，有7项研究证实了增加的相关危险度，有2项研究显示没有关联，1项研究显示呈反比[19]。美国SEER-Medicare的数据[20]显示，36.6%的HCC归因于糖尿病和/或肥胖。同样，EPIC的数据[21]显示，16%的HCC归因于肥胖。有充分的证据表明，糖尿病是NAFLD和HCC的独立危险因子。一个大型纵向研究[22]表明，即使排除了病毒性肝炎、饮酒和脂肪肝，糖尿病患者中罹患HCC的患者正在增加。同样，IR在NAFLD的发病机制中十分重要，在一定程度上可以解释NAFLD患者中罹患HCC增加的原因。

目前认为NAFLD/NASH可能已经成为继慢性病毒性肝炎之后引起原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)(HCC分类的一种)的另一个重要危险因素。有人通过对641例肝硬化后HCC患者调查发现，其中46例被诊断为CC后HCC，占6.9%[18]。提示NAFLD是PLC发生的可能原因之一。从发病机制上看，NASH病理、生理过程中的确存在发生癌变的基础。IR在NASH中发挥作用表现为促使多种促炎因子的释放，并使游离脂肪酸(FFA)的释放增加。这些过程可进一步促进肝细胞脂肪变性和肝炎的发展。同时通过刺激微粒过氧化物酶，诱发DNA突变或损伤[19]。而NASH的进展，与活性氧化物质的释放及氧化应激有关。后者刺激肝细胞发生纤维化[20]。另一方面，脂质过氧化作用的主要产物，如丙二醛和4-羟基可作为DNA突变剂，可能启动PLC的形成。由此可见，NAFLD/NASH与PLC发生的关系密切，可能是PLC发生的原因之一。

4 结语和展望

随着人们生活水平的提高，与饮食、环境、遗传密切相关的NAFLD发病率呈逐渐上升的趋势，NASH/NAFLD相关性肝硬化和HCC所占的比例也将随之升高，“NAFLD-NASH-CC-HCC”是一个隐匿、缓慢的过程。因此需对NASH 、肥胖、糖尿病、高血脂、肝硬化等患者进行长期监测随访。

虽然在NASH相关肝硬化患者中进行影像学检查来检测早期HCC的一个惯例，但在NAFLD患者中不经过肝硬化的HCC给我们提出了新的难题，非肝硬化性HCC在NAFLD的背景下逐渐获得关注，且呈上升趋势。其中肥胖、IR已经被证实与HCC发病有关。最近的研究主要集中在HCC相关的基因和NAFLD患者的代谢产物。该领域的研究成果有助于我们了解非肝硬化性NAFLD患者偶然发生HCC背后潜在的机制和流行病学机理[23]。

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Researchprogressofnon-alcoholicfattyliverdiseaserelatedlivercirrhosisandhepatocellularcarcinoma

WANG Xingyu, WANG Quanchu

Department of Infectious Diseases, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China

With the increase of incidence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), the most cryptogenic cirrhosis (CC) develop from NAFLD through non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and unfortunately part of these patients suffer from hepatocellular carcinoma (HCC), even dead. This review focused on the pathogenesis, epidemiology, risk factors of NAFLD, liver cirrhosis and HCC, and revealed the pathological progress of “NAFLD-NASH-CC-HCC”.

Non-alcoholic fatty liver disease; Liver cirrhosis; Hepatocellular carcinoma

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1113-03

2017-08-15

王兴榆，主治医师，研究方向：各型肝病的临床诊疗。E-mail：827806373@qq.com

王全楚，主任医师，硕士生导师，研究方向：慢性肝病的临床诊治。E-mail：a414073680@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.011