非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征关系的研究进展

谢利芳，王全楚

解放军第153中心医院 1.内分泌科；2.感染科，河南 郑州 450042

非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征关系的研究进展

谢利芳1，王全楚2

解放军第153中心医院 1.内分泌科；2.感染科，河南 郑州 450042

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是西方国家最常见的一种慢性肝病，有证据支持NAFLD与代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)之间的相关性。实际上，NAFLD被认为是MetS在肝脏的表现。胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)越来越多地被认为是连接MetS和NAFLD的关键因素。本文详述了NAFLD和MetS之间的相互关系及其可能的干预策略。

非酒精性脂肪性肝病；代谢综合征；胰岛素抵抗

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发生与内分泌系统关系密切，特别与代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)的发生互为因果[1]。随着全世界肥胖患病率的增加、糖尿病的流行，NAFLD已成为全球重要的流行性疾病，极大增加了各国医疗卫生负担。本文围绕NAFLD及MetS相互关系作一概述。

1 NAFLD概述

自1980年Ludwig首次提出NAFLD的概念以来，一般认为NAFLD是良性的，但最近的队列研究显示，5年内连续肝活检发现进展为NASH的风险高达44%[2]，后者可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。自2000年以来，NAFLD的住院率已经上升至97%[3]，在大多数接受评估的患者中，放射学和实验室检查结果足以证实NAFLD，然而，肝活检仍是NASH诊断的金标准。

早期多数专家采用“二次打击”学说来解释从非酒精性脂肪肝(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展，但新的研究[4]表明,“多重打击学说”似乎更为合理。1998年Day等[5]描述了“双重打击学说”。第一次打击继发于肝细胞内甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)积累结果。如果存在不平衡，过量FFA摄入和积累会导致肝脏胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)。一旦肝脂肪变性产生，进展到“第二次打击”的脂肪性肝炎所导致的肝细胞损伤和纤维化，而脂肪肝易氧化损伤和脂质过氧化。2010年，Tilg等[6]引入了“多重打击”假说来解释NAFLD的发病机制，强调促进肝脏炎症和纤维化的肠衍生和脂肪组织衍生因子的重要性。这个假说是基于内质网应激和细胞因子介导的应激诱导脂肪变性和坏死性炎症的报道，表明多发性“打击”在NASH发展中起作用。

2 MetS概述

IR不仅是糖尿病的特征，同时也普遍存在于人类多种疾病和病理状态中，例如存在于发病率日益增加的MetS中。迄今，人们对于MetS的病因及病理生理机制尚不明确，比较趋向性的观点是由于某些原因导致腹内脂肪增多，形成腹型肥胖(中心性肥胖)，因此它也被认为是核心环节，而IR在MetS中的地位被认为继发于中心性肥胖所产生的一种病理生理变化。MetS的诊断多采用2005年IDF标准—中心性肥胖加高血糖、高血脂、高血压中的任意两项。此外，有MetS的非糖尿病患者发生2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的风险较非MetS患者增高5倍，降低MetS的组成成分是降低心血管疾病及T2DM发生率和死亡率的关键措施之一[7]。

3 NAFLD与MetS

随着肥胖的增加，肥胖相关性疾病，如MetS和T2DM脂肪肝等发病率也逐年上升，成年人NAFLD的患病率高达25%[8]。NAFLD患者常患有T2DM，反之亦然。另一方面，这两种疾病常常相互影响。NAFLD可以增加T2DM患者的死亡率，而T2DM也可以增加肝纤维化、HCC的发生，是NAFLD病因和肝脏死亡的独立预测因子[9]。而IR在这两种疾病中起关联作用，NAFLD被称为MetS的肝脏表现。虽然NAFLD的自然病程尚未完全明确，但可导致一系列的临床结局如肝硬化、肝癌、早期T2DM和心血管疾病。

NAFLD与糖尿病有密切联系。研究[10]表明，在大多数人群中，升高的肝转氨酶与T2DM的发病风险相关。另外，大多数T2DM患者都有脂肪肝，约50%T2DM可能有NASH，而在T2DM患者中NASH诊断经常被忽视，因为目前没有明确的指南可以指导临床医师对这种情况进行筛选。升高的肝转氨酶可能是NASH的强烈指标，并且数值越高患病的风险更大。但大多数糖尿病患者都有正常肝转氨酶且临床医师不怀疑存在NAFLD的潜在风险。因此，应当对正常ALT水平的糖尿病患者进行脂肪肝的筛查。而当用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)进行糖代谢筛查时，约70%的NASH患者空腹血糖受损、葡萄糖耐量异常或T2DM[11]。对NAFLD患者进行糖尿病的早期筛查和诊断可早期干预并预防糖尿病并发症[12]。此外，T2DM和NASH患者肝脏IR和进展性肝病更为严重[13]。晚期肝纤维化与肥胖、IR、肝细胞脂毒性、高胰岛素血症和葡萄糖代谢异常有关[14-15]。

T2DM与NAFLD的关系已经确立并得到认可。内分泌轴的功能异常与NALFD发病有关，包括性腺功能减退、甲状腺功能减退、生长激素缺乏和高皮质醇血症等。在某些情况下，已证明这些功能失调的纠正可使机体获益，但仍需较多的研究去证实[16]。而NAFLD与MetS和肥胖的关系将NAFLD与心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)联系了起来。脂肪组织功能不全、IR在超重和肥胖者中常见，这导致肝脏中过量的游离脂肪酸(FFA)产生，促进TG积聚、肝细胞脂肪毒性、坏死、炎症和最终的纤维化。而血脂异常、高血糖症、高胰岛素血症和亚临床炎症均是早期CVD的危险因素，而降低CVD的风险促使广大医师在防治措施方面不懈努力。

4 代谢医师的定义与作用

肥胖或代谢医师是指专注于管理肥胖人群的一个罕见群体。虽然在大多数国家，代谢医师还没有明确的定义，然而2011年成立的美国肥胖医学委员会(ABOM)建立了一个用于评估和认证候选医师标准的资格认证方案，ABOM将肥胖医师定义为：(1)具有肥胖医学亚专业专长的医师，需要有对肥胖症及导致肥胖症的遗传、生物、环境、社会和行为因素进行治疗和透彻理解的能力。(2)可应用包括饮食、锻炼、生活方式改变和药物治疗等多种干预手段。(3)使用一种综合的方法，该方法可能包括进一步的资源，如营养师、运动生理学家、精神卫生专业人员和减肥外科医师，以获得最佳结果。(4)此外，肥胖治疗师具有对肥胖外科手术患者在术前、术中和术后处理的能力，提倡预防肥胖并且同情那些患有肥胖症的人[17]。

代谢医师的作用是全面评估患者的诊断、与肥胖有关的疾病或由肥胖引起的疾病，并作为多学科团队的一部分进行协调管理。世界范围内越来越多减肥手术的实施对代谢医师提出了更高的要求。虽然不同专业医师(例如呼吸医师和阻塞性睡眠呼吸暂停、内分泌学家和T2DM、肝病学家和NAFLD)在处理临床疾病时都会遇到肥胖相关的问题，但很少有这样的专业人员参与治疗。一项对298名医师调查显示，虽然89%的人认为他们有责任帮助超重或肥胖患者减肥，但72%的人承认在实践中没有人接受过处理与体质量相关问题的训练[18]。我们期待未来世界范围内更多的国家能认识到代谢医师的重要作用。

5 展望

总之，NAFLD的疾病谱广泛，患者众多，已成为世界公共经济卫生负担。不幸的是，虽然持续减肥可以改变疾病的自然病史，但目前的治疗效果有限。目前，一批新型治疗药物正在研究中，预计未来NASH治疗策略将是多管齐下，治疗靶点包括胰岛素敏感性、脂肪酸合成和氧化、减少炎症等的各种机制。这是一个新兴的研究领域，期待更多的临床试验结果用于治疗NAFLD。

[1] Dongiovanni P, Valenti L. A nutrigenomic approach to non-alcoholic fatty liver disease [J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(7): pii: E1534.

[2] McPherson S, Hardy T, Henderson E, et al. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management [J]. J Hepatol, 2015, 62(5): 1148-1155.

[3] Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiologyand natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34(3): 274-285.

[4] Tilg H, Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis [J]. Hepatology, 2010, 52(5): 1836-1846.

[5] Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two “hits” [J]. Gastroenterology, 1998, 114(4): 842-845.

[6] Tilg H, Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis [J]. Hepatology, 2010, 52(5): 1836-1846.

[7] Chatrath H, Vuppalanchi R, Chalasani N. Dyslipidemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease [J]. Semin Liver Dis, 2012, 32(1): 22-29.

[8] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population based measurement studies with 192 million participants [J]. Lancet, 2016, 387(10026): 1377-1396.

[9] Perla FM, Prelati M, Lavorato M, et al. The role of lipid and lipoprotein metabolism in non-alcoholic fatty liver disease [J]. Children (Basel), 2017, 4(6): E46.

[10] Kitade H, Chen G, Ni Y, et al. Nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance: new insights and potential new treatments [J]. Nutrients, 2017, 9(4): E387.

[11] Petit JM, Vergès B. GLP-1 receptor agonists in NAFLD [J]. Diabetes Metab, 2017, 43 Suppl 1: 2S28-2S33.

[12] Geisler CE, Renquist BJ. Hepatic lipid accumulation: cause and consequence of dysregulated glucoregulatory hormones [J]. J Endocrinol, 2017, 234(1): R1-R21.

[13] Patel PJ, Hayward KL, Rudra R, et al. Multimorbidity and polypharmacy in diabetic patients with NAFLD: Implications for disease severity and management [J]. Medicine (Baltimore), 2017, 96(26): e6761.

[14] Bataller R, Rombouts K, Altamirano J, et al. Fibrosis in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis [J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2011, 25(2): 231-244.

[15] Neuschwander-Tetri BA, Clark JM, Bass NM, et al. Clinical, laboratory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease [J]. Hepatology, 2010, 52(3): 913-924.

[16] Hazlehurst JM, Tomlinson JW. Non-alcoholic fatty liver disease in common endocrine disorders [J]. Eur J Endocrinol, 2013, 169(2): R27-R37.

[17] American Board of Obesity Medicine (ABOM) [Internet]. Available from: http: //abom.org (accessed on 26 october 2015).

[18] Eurek Alert! Science News. STOP Obesity Alliance surveys show doctors, patients share role in weight loss, but ask, now what? [Internet]. Available from: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2010-031cca-soa031510.php (accessed on 26 October 2015).

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《胃肠病学和肝病学杂志》编辑部

Therelationshipbetweennon-alcoholicfattyliverdiseaseandmetabolicsyndrome

XIE Lifang1, WANG Quanchu2

1.Department of Endocrinology; 2.Department of Infectious Diseases, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common chronic liver diseases in clinical practice in Western country. Some evidences support an association between NAFLD and metabolic syndrome (MetS). Indeed, NAFLD is recognized as the liver manifestation of MetS. Insulin resistance (IR) is increasingly recognized as a key factor linking MetS and NAFLD. This article defined the known interrelationships and possible intervention strategies between NAFLD and MetS.

Non-alcoholic fatty liver disease; Metabolic syndrome; Insulin resistance

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1110-03

2017-08-15

谢利芳，博士，主治医师，研究方向：糖尿病与代谢综合征的临床诊疗。E-mail：751970158@qq.com

王全楚，主任医师，硕士生导师，研究方向：慢性肝病的临床诊治。E-mail：a414073680@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.010