主动脉夹层的研究进展

姜涛，边云飞

(山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

综 述

主动脉夹层的研究进展

姜涛，边云飞

(山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

主动脉夹层(AD)是由于血液流入动脉中膜，导致内膜和外膜分离，并形成真假两个腔的一种心血管疾病。大多数患者是由于内膜撕裂导致真假腔相沟通，部分患者也可因动脉壁内血肿形成继而发生夹层[1-2]。血液不断流入中膜，使假腔顺着血流方向进展，并可累及主动脉分支血管。夹层发生后的前2 周是急性期，特别是当升主动脉受累时，患者很容易出现严重的并发症而死亡。2 周至3个月内为亚急性期，之后便进入慢性期。但是这种分期并不能指导临床治疗。临床更常用的是Stanford或debakey分型法，这两种方法是根据夹层累及的范围以及夹层或内膜破口的部位来分型。Stanford A型(即debakey Ⅰ型和debakey Ⅱ型)累及升主动脉，需要立即进行开放性手术修复，而Stanford B型(即debakey Ⅲ型)只累及降主动脉，不累及升主动脉，通常采用血管内介入修复和药物治疗。

主动脉夹层可以引起非常严重的后果，因此早期诊断及治疗至关重要。正常血流不断流入假腔会造成缺血症状，器官灌注不足，主动脉瓣关闭不全以及心脏压塞，如果不立即进行治疗将会导致主动脉破裂、循环衰竭甚至死亡。

1 流行病学

一些院内研究结果显示急性主动脉综合征的发生率为每年每10 万人3～5 例，这是有症状的主动脉瘤的发生率的一半[3]。然而这一数字可能低估了主动脉夹层真正的发生率，因为院内研究并没有统计入院前死亡的病例[4-7]。一项前瞻性研究纳入了30 412 例中年男性和女性，并对其进行了20 年的随访观察，结果显示主动脉夹层的发生率为每年每10万人15 例，其中有67.5%是男性患者[8]。处于65～75年龄段的发生率高达每年每10 万人35 例[9]。在所有患者中，女性的发病时间要晚于男性，并且症状不典型，这会延误诊断，从而造成较高的死亡率。校正了年龄和高血压之后，在年龄大于50 岁的人群中，男性的发病率(每年每10 万人16 例)要高于女性(每年每10 万人8 例)[10]。随着我国及日本等其他亚洲国家高血压的发生率逐渐升高，主动脉夹层的发生率亦呈上升趋势[11]。

2 病理生理学

由于主动脉壁先天性的不稳定(例如一些遗传性的结缔组织疾病)或后天病变(如动脉粥样硬化)导致主动脉管壁完整性受损，这是主动脉夹层的基本病理变化。一旦主动脉壁的结构和功能进一步遭到破坏，血流带来的机械应力则会使夹层加重。尽管细胞外基质降解和炎症是造成主动脉管壁变性的两大主要原因，但具体机制仍有待进一步研究。

有关基因方面的研究已经证实一些特定基因的突变与主动脉夹层密切相关。和主动脉夹层有关的遗传病包括Marfan综合征、Loeys-Dietz综合征、Ehler-Danlos综合征和Turner综合征，这其中Marfan综合征和Loeys-Dietz综合征是研究最多的两种疾病。大约有5%的主动脉夹层患者同时合并有Marfan综合征[12]。Marfan综合征是一种常染色体显性遗传病，通常和FBN1或FBN2基因突变有关。这两种基因分别编码纤维蛋白原1和纤维蛋白原2，它们是主动脉中层弹力蛋白相关的微纤维的成分。FBN1突变引起的Marfan综合征大多可造成主动脉瘤和主动脉夹层，同时可伴随骨骼和眼球的病变。和Marfan综合征相似，Loeys-Dietz综合征的患者也容易发生主动脉瘤和夹层。常染色体显性基因TGFBR1或TGFBR2的突变是引起Loeys-Dietz综合征的主要原因。编码主动脉平滑肌肌动蛋白(ACTA2)和编码细胞内和TGFβ信号系统有关的信号转导分子(SMAD2)也和主动脉夹层有一定的联系[13]。

根据目前的研究，升主动脉夹层和降主动脉夹层的分子和细胞机制并没有不同之处，炎症和细胞外基质的退变是夹层共同的病理变化。对主动脉夹层潜在发病机制的进一步研究能够发现一些新的治疗靶点，从而丰富现有的以抗高血压药为主的药物治疗手段。在不远的将来，细胞外基质退变以及细胞炎症可能成为特异性的治疗靶点。

3 心血管危险因素

多种因素都能增加主动脉夹层的风险，其中有一些因素已被证明能让主动脉变得脆弱。老年、血脂紊乱、脂蛋白AI水平增高以及高血压能造成主动脉粥样硬化，进而导致管壁脆性增加。内膜钙化、纤维化，内膜增厚，细胞外脂肪酸沉积以及细胞外基质的降解都和这一过程有关[14]。而且，高血压会造成主动脉壁受到的压力增加，可能进一步导致内膜撕裂。高血压还会促进细胞因子和基质金属蛋白酶的释放，引起细胞外基质的过度降解。

大约80%的主动脉夹层患者同时患有高血压病[15]，31%的患者有动脉粥样硬化，15%的患者之前进行过心脏手术，4%的患者有医源性因素(如介入手术时导管造成的损伤)[12]。和年龄大于40 岁的患者相比，小于40 岁的患者中患高血压病(34%)和动脉粥样硬化(1%)的比例更少，但他们患单基因综合征和二叶主动脉瓣的可能性更大(59%)。主动脉夹层和糖尿病之间的关系目前仍存在争议[16]。

如果患者有主动脉瘤，则很有可能在病变部位发生主动脉夹层。若主动脉瘤的直径大于60 mm，那么每年发生破裂或夹层的可能性≥6.9%，死亡率达到11.8%。主动脉瘤和夹层具有这种联系的机制仍不清楚，但是一些危险因素(如长期高血压和老年)被证明会影响主动脉瘤的直径和破裂[17]。

4 诊 断

主动脉夹层的诊断对临床医生来说是一种挑战，因为其相对少见且症状缺乏特异性，种种原因导致超过30%的病例在首诊时被误诊或延迟确诊[18]。及早确诊才能第一时间给予相关治疗，从而降低患者死亡率。影像学检查、生物标志物和遗传因素是确诊主动脉夹层并及时给予干预的关键。

临床医生需要根据夹层患者的血流动力学情况以及医院条件选择最合适的影像学检查方法。常规检查手段如心电图和胸部X线片对诊断帮助不大。侵入性的血管造影检查也已经被非侵入性检查手段如CT、MRI取代。MRI检查时间长，并且要求附近不能有金属物，所以MRI并不适合病情不稳定的患者。CT检查由于条件限制少，是目前指南中推荐的检查方法[19]。但是考虑到CT检查的电离辐射，对于亚急性和慢性的夹层患者，特别是年轻患者，更建议进行MRI检查。MRI能够提供解剖结构、血流动力学以及生物力学方面的定量信息，因此其对夹层患者的危险分层亦有帮助。三维CT血管成像是一项新的技术，可以用来分析冠状动脉和肺动脉，通过心电门控多重探测器或双源CT扫描，也能分析主动脉及其周围结构[20]。运动伪影和假阳性是主动脉夹层影像诊断中经常遇到的问题，特别是在stanford A型夹层时更易出现，而心电门控信息采集可以避免这些问题。在紧急情况下，经胸超声心动图或经食道超声心动图对升主动脉夹层的诊断都有帮助。经胸超声心动图的结果与操作者的技术相关，并且也有诸多限制，其声窗较窄，同时肺的重叠会影响降主动脉的观察。但是，对于需要紧急手术的高危患者(心包积液、心包填塞或主动脉瓣关闭不全等)，经胸超声心动图是必不可少的快速排除性检查手段。

随着具有诊断价值的影像学技术的快速发展，对急性主动脉病的诊断变得更快更准。4 d技术中的相位对比序列和速率图能够评估血流动力学及监测主动脉管壁的各项应力参数，从而在夹层范围和直径的评估方面提供更多的信息[21-22]。PET是另一项实用的技术，它能够描绘注射入血管内的18氟脱氧葡萄糖的分布情况，并且能够识别代谢活动增强的区域，因为急性损伤区域内聚集的炎细胞和单核细胞会引起代谢的增加。PET联合CT或MRI已被用于识别组织炎症区域，这些技术手段能用于夹层破裂风险的判断以及评估慢性夹层是否需要行预防性治疗。

目前可用于评估主动脉夹层的生物标志物包括：平滑肌细胞标志物，如平滑肌细胞肌球蛋白重链和钙结合蛋白，发生夹层时，这两种平滑肌细胞的成分将被破坏并进入血液循环。细胞外基质蛋白，如基质金属蛋白酶和可溶性弹力蛋白碎片，夹层发生时它们也被释放入血。血栓或纤溶标志物D-二聚体能反映凝血异常状态，D-二聚体诊断主动脉夹层的灵敏度为94%，特异度为40%～100%。炎症标志物如C反应蛋白水平在夹层发生后会增加，能够反映主动脉的损伤程度以及炎症活动状态。当肝脏受到细胞因子刺激后能够产生IL-6，能反映夹层的严重程度和发生的时间。活化的肾素血管紧张素系统能够反映控制欠佳的高血压，将来其可能成为血管疾病如主动脉夹层的风险标记物。其他可能用于诊断的标志物还有内皮素Ⅰ和脑钠肽前体等。

5 治 疗

5.1 Stanford A型主动脉夹层的治疗

Stanford A型夹层的手术治疗是将包含有撕裂内膜的病变部分切除，然后用人造血管修复体替换。为了防止严重的主动脉瓣关闭不全，在手术同时也将进行主动脉瓣置换术，如果需要，冠状动脉的移植手术也可同时进行。如果主动脉根部严重扩张(直径>50 mm)，在进行主动脉置换术时必须同时行冠状动脉移植。

随着体外循环技术(心肺转流术或心肺机)的发展，升主动脉夹层的现代手术治疗应运而生。1956年完成了第一例升主动脉完全置换手术。Wheat等[23]、Bentall和Bono[24]成功完成了升主动脉联合主动脉瓣置换术；Yacoub[25]完成了保留主动脉瓣的升主动脉置换术，这也推动了主动脉瓣保留技术的发展。手术置换主动脉病变需要用到心肺转流技术。虽然在正常体温下也能进行手术，但是通常将患者体温降到24～30 ℃以保护大脑。一般来说，在无名动脉下部钳夹主动脉之后，如果夹层没有累及窦房结支和冠状动脉开口，在窦管交界水平缝合移植物便能重建血管通道；相反，如果冠状动脉或窦房结支受累，就需要用到瓣膜管道，并将其缝合到冠状动脉开口下方的瓣环上，同时还需要在假体上重建冠状动脉开口。这种假体实质是一个瓣膜轴承管道，其远侧端端吻合到胸主动脉的起始部，这一技术被称为Bentall术式。

为了防止复杂的主动脉弓夹层发生，需要采取一些额外的措施。在十分复杂的病例中，推荐在完全循环停止及患者体温降至18 ℃后施行Bentall术式。为了更好的治疗累及主动脉弓和降主动脉的复杂主动脉夹层和主动脉瘤，象鼻技术是一种很好的手段。经典的象鼻技术很少用在急性主动脉夹层中，但是在紧急情况下，可以和低温治疗联合用在开放性血管内治疗中。

5.2 Stanford B型主动脉夹层的治疗

胸主动脉血管内修复术(TEVAR)是目前治疗急性Stanford B型主动脉夹层的常用手段。TEVAR的核心原则是植入覆膜支架以覆盖胸主动脉的内膜破口。这种支架还有附加作用，能够改变夹层动脉的血流动力学，降低假腔的压力并快速扩大真腔。如果患者存在灌注不良、顽固性疼痛或难以控制的高血压，且症状反复发作，那么很有可能出现急性夹层的并发症，但是其能从血管内修复术中获益。自从1999年提出TEVAR概念，这一技术已经得到了很大的发展，现在TEVAR主要通过股动脉入路进行操作。为了取得最佳效果，在TEVAR过程中，可以使用经食道超声心动图或血管内超声来监测手术过程，以保证腔内移植物在真腔内的定位精确。

腔内移植物覆盖主动脉的长度仍然存在争议，应根据患者的临床情况来进行确定。如果主动脉夹层同时存在破裂，为了防止假腔的进一步灌注，主动脉的支架覆盖范围应从左锁骨下动脉到腹腔干。对于存在外周器官灌注不良的患者，在邻近内膜撕裂口处进行覆盖，通常能使真腔足够扩大，从而使缺血的内脏和下肢血管恢复灌注。然而有时并不能确定是否发生了再灌注，这时需要在远侧植入一个裸支架来进一步扩大真腔[26]。附加的金属裸支架能用来治疗灌注不良，同时还能诱导假腔内血栓形成。当左锁骨下动脉起始部堵塞时，需要预先进行左锁骨下动脉血管成形术以防止上肢缺血、心肌缺血、后循环卒中以及脊髓缺血等并发症的发生。

TEVAR治疗复杂性Stanford B型主动脉夹层已经取得了良好的效果。许多大型注册研究显示30 d死亡率大约为10%[27]。另外，一项荟萃分析显示，TEVAR术后的院内死亡率、卒中发生率和截瘫发生率分别为9.0%、3.1%和1.9%[28]。TEVAR还能防止中期主动脉相关死亡的发生。在84%的患者中，主动脉相关死亡的预防和主动脉的重构、真腔的扩张、假腔的萎陷以及支架部位的假腔内血栓形成相关。通过TEVAR对急性或亚急性Stanford B型主动脉夹层患者进行早期干预，这一观点已被广泛接受，在此类患者中，TEVAR手术相对简单，而开放性手术的结果不能令人满意。

对部分Stanford B型主动脉夹层患者来说，开放性手术也是一种选择。有着较低卒中和偏瘫风险的患者是适合开放性手术的，目前的经验也提示手术对这些选择性患者是安全有效的。然而，开放性手术的未来仍不明朗，因为越来越多的证据表明，早期TEVAR能促进主动脉的重构，但这是否能预防晚期腹主动脉的扩张，仍有待进一步研究。

6 结 语

由于主动脉夹层可以发生在主动脉的任何部位，因此其临床表现多样化且难以预测。其首发症状、病程经过、心电图的变化以及肌酸激酶的改变与急性冠脉综合征极为相似，导致其非常容易误诊为急性冠脉综合征。临床医生需特别注意两者的鉴别诊断。另外一些少见的症状如无尿、截瘫、四肢麻木亦需要怀疑主动夹层。尽管主动脉夹层的临床特征已经得到了大家足够的认识，但对相当一部分患者的诊断仍然存在困难，这就需要临床医生加强对该病的认识和警惕性。目前主动脉夹层的治疗方面已经取得了很大的进步，但是无论治疗手段如何发展，对主动脉夹层管理最主要的是早期诊断以及对具有死亡风险和病情恶化风险的患者的早期识别。基因技术的发展让人们看到了将其用于常规临床检查的希望。各种各样的表型和基因型之间的联系能够让我们在遗传背景下对患者进行危险分层。监测TGF-β通路和其他的病理生理调控通路，同时结合代谢检测技术能够识别一些可用于临床的生物标志物，从而在床旁对主动脉夹层进行快速诊断。

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2017-04-14

(本文编辑：张荣梅)

姜涛 (1992— )，男，四川省巴中市人，在读硕士。研究方向：主动脉夹层的临床研究。