胶质瘤化疗耐药机制研究进展

谢文涛，赵宁辉*

（昆明医科大学第二附属医院神经外科，云南 昆明 650000）

胶质瘤化疗耐药机制研究进展

谢文涛，赵宁辉*

（昆明医科大学第二附属医院神经外科，云南 昆明 650000）

胶质瘤是一种发病率和死亡率均极高的颅内肿瘤，由于其耐药机制的限制，放疗化疗无法发挥应用的治疗效果。经过医学工作者对胶质瘤耐药机制的不懈研究，发现主要有3种机制参与了该肿瘤的耐药，其中包括以P-糖蛋白、主穹窿体、多药抗药性相关蛋白、乳腺癌耐药相关蛋白等引导的多药耐药机制，以MGMT、TopoⅡ、BRCA1/2、PARP-1等引导的DNA修复机制，此外由于胶质瘤中存在干细胞，这些胶质瘤干细胞具备较强的分化增殖能力，使得癌变组织对于放疗化疗具有更强大的抵御能力，抗肿瘤治疗效果甚微。

胶质瘤；耐药机制；研究进展

胶质瘤，及神经胶质瘤，是发生于神经外胚岑由间质细胞形成的恶性肿瘤。该病症具有起病隐匿、病程进展慢、发病率高、致死率高的特点，据临床数据统计：胶质瘤占颅内肿瘤一半的比例，且其发病人数以每年1.4%的比例增长，我国每年因胶质瘤死亡的人数已达3.5万[1]。胶质肿瘤与正常的脑组织没有明显的界限，呈浸润性生长，手术疗法难以彻底切除病变组织，且对于放疗、化疗等疗法敏感性较低，极易产生耐药性。要想提高胶质瘤患者的远期生存率，就应该深入研究胶质瘤的耐药机制，改善该疾病的放疗化疗现状，为胶质瘤抗肿瘤药物的研究提供参考依据。

1 多药耐药机制

耐药耐药性是指胶质瘤细胞可以对结构、作用机制迥异的抗肿瘤药物产生交叉耐药性，因此即使是联用多种药物，也无法达到应有的抗肿瘤效果。有学者研究发现：胶质瘤的多药耐药性与肿瘤内促进药物排出的多种蛋白有关，研究出抑制这些蛋白大分子活性物质的药物，与抗肿瘤药物联用，可有效提高放疗化疗的作用。

1.1 P-糖蛋白

P-糖蛋白是一种单链跨膜蛋白，由多要耐药基因编码，它可以讲依托泊苷、秋水仙碱以及长春新碱等多种ATP依赖型药物从胶质肿瘤中排出。除此之外，研究发现P-糖蛋白的过度表达，能够提高细胞液碱性，从而降低抗肿瘤药物的敏感性，发挥耐药性。P-糖蛋白在胶质瘤多药耐药现象中起到多重调控作用，最新研究还发现该蛋白可参与血管内皮细胞的表达从而调节血脑屏障，阻止抗肿瘤药物进行如中枢神经系统，抑制药物发挥作用[2]。

1.2 多药抗药性相关蛋白

多药抗药性相关蛋白（MRP）与P-糖蛋白同属于ATP结合盒超家族，是一种特异性的药物输出泵，能够有效识别疏水性的对细胞有害的物质，并于GSH结合形成GST-X泵，参与弱碱性抗肿瘤药物的转运过程。近年来，又有学者发布了新的研究成果：MRP参与了脑部毛细血管的表达，能够有效限制抗肿瘤药物的摄入，从而避免肿瘤被杀灭。目前临床上针对MRP的研究成果，提出了反义寡核苷酸技术，通过抑制MRP的活性来克服胶质瘤的耐药性，取得了一定的成效。

1.3 MVP及BCRP

胶质瘤的多药耐药性是其中多种蛋白大分子共同作用的结果，除了P-糖蛋白和多药抗药性相关蛋白以外，还有两种蛋白参与了其耐药作用机制，具体为：①主穹窿体（MVP）。这类蛋白质多见于肺癌细胞、胶质细胞中，可在胶质母细胞瘤中高度表达，对于多柔比星等以DNA为靶点的抗肿瘤药物具有较强的作用效果，主要是通过干扰药物的运输起来发挥其耐药性；②乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）。最初在乳腺癌细胞中发现，与P-糖蛋白、MRP同属于ABC超家族，是一种存在于胶质瘤细胞膜上的药物排出泵，能够对红比霉素、米托蒽醌等20余种抗肿瘤药物产生作用，影响其药效的发挥。

2 DNA修复机制

在胶质瘤的药物治疗中，破坏癌细胞的DNA结构或者抑制其表达，可阻止胶质瘤细胞增殖从而使其逐渐凋亡，是最常见的药物作用机理之一。但是在胶质瘤细胞中，有多中生物大分子能够修复被损坏的DNA，使得抗肿瘤药物失效。

2.1 MGMT

在胶质瘤细胞中，DNA修复酶有多种，其中可修复烷化剂造成的DNA损伤的修复酶为O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT），这种酶可以将肿瘤DNA上的O6甲基鸟嘌呤上的烷化基团转移到自身的第145位半胱氨酸残基上，从而消除了烷化剂对于肿瘤细胞DNA的损伤。在众多胶质瘤抗肿瘤药物中，亚硝脲药物以及替莫唑胺等新型抗肿瘤药物耐药性产生的原因便是MGMT，因此目前由启动子超甲基化接到的MGMT基因沉默已成为这两类药物受益的标志。为了抑制MGMT的功效，目前临床上提出了两种解决方式：①抑制MGMT的表达，减少胶质细胞中MGMT的含量，以提高烷化剂对于高级别胶质瘤细胞的作用，比如说铂类药物能够有效抑制MGMT的mRNA表达；②基因沉默，通过MGMT启动子甲基化来抑制这类DNA修复酶的活性。

2.2 TopoⅡ

有学者研究发现：拓扑异构酶Ⅱ的表达水平与胶质瘤患者预后成反比，即拓扑异构酶Ⅱ表达水平越低，预后越佳[3]。拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）参与胶质瘤的耐药机制，主要体现在它能够维持细胞DNA的结构稳定性和基因组的完整性，它可以与一些抗肿瘤药物在DNA核基质区等部位结合在一起，从而抑制药物药效的发挥。同时，在TopoⅡ结构发生变化是，胶质瘤细胞将对这类抗肿瘤药物产生耐药性，对药物的敏感性降低。

2.3 PARP-1及BRCA1/2

在胶质瘤细胞中，存在大量聚ADP核糖剂聚合酶（PARP-1），在DNA遭受抗肿瘤药物攻击断裂后，这类酶可迅速被激活，参与到BER程序中，促进DNA结构中N3甲基胸腺嘧啶等的合成中。乳腺癌易感基因（BRCA1/2）能够在胶质瘤细胞DNA双链断裂后启动同源重组程序，因此在一些BRCA1/2缺失的胶质瘤细胞中，对于烷化剂、PARP-1抑制剂等抗肿瘤药物的敏感性较高。但是，最近有研究发现：BRCA1/2的ORFs二次基因内突变，可使得这类酶的DNA修复功能恢复，同时对铂类、PARP-1抑制剂产生耐药性[4]。

3 胶质瘤干细胞

胶质瘤干细胞是存在于癌变组织中一小部分细胞，与人体造血干细胞性能相似，具有加强的分化增殖能力，能够不断更新，具备肿瘤启动功能，这意味着在放疗化疗过程中，只要有胶质瘤干细胞存活，胶质瘤还是会复发，即使杀死了大部分的胶质瘤细胞也是无济于事。通常情况下，胶质瘤干细胞处于G0静止期，在这一阶段肿瘤干细胞的抵御能力更为强大，再加上抗细胞自溶机制的作用，常规的放疗化疗手段对这类细胞基本无效。由于胶质瘤干细胞的抵御机制更为强大，其生存时间较长，细胞内的相关变异不断累积，使得胶质瘤整体的耐药性不断增强。

4 结 语

胶质瘤是一种常见的恶性颅内肿瘤病变，男性发病率高于女性，10岁左右及30～40岁为该疾病的高发期。由于胶质瘤是颅内病变，随着病程的进展，肿瘤体积增大，将引起颅内高压，造成脑组织移位，继而引发脑疝、脑梗塞、脑出血等并发症，且脑神经遭受压迫将导致相应区域功能障碍。由于手术治疗无法彻底切除病变组织，而放疗化疗受到胶质瘤耐药性的限制，目前胶质瘤患者的5年内生存率仅为4.7%。在胶质瘤发病率不断上升的情况下，要想让患者多一分生存的机会，就应该加强对于胶质瘤耐药机制的研究，研究新型的抗肿瘤药物，提高临床治疗的有效性，抑制胶质瘤的增殖转移，延长患者的生存年限。

[1]缪阳骏,艾文兵.酪氨酸激酶抑制剂治疗恶性神经胶质瘤化疗耐药机制的研究进展[J].广东医学,2016,37(07):1084-1086.

[2]郭珊珊,阎 昭.替莫唑胺治疗脑胶质瘤耐药机制的研究进展[J].药物评价研究,2014,37(06):561-565.

[3]王俊杰,王 刚,杜士明,曾 南.脑胶质瘤多药耐药与PI3K/Akt信号传导通路的关系及其治疗进展[J].癌症进展,2013,11(04):287-291.

[4]崔向丽,隋大立,徐春敏,高颖昌,白彩珍.恶性胶质瘤治疗新进展[J].药品评价,2012,09(32):27-29.

[5]Zhao P,Zhang Y,Sun M,et a1.Reversion of multidrug resistance in human glioma by RNA interference[J].Neurol Res,2008,30(6):562-566.

R739.41

A

ISSN.2095-8242.2017.042.8311.02

赵宁辉

本文编辑：赵小龙